PI3K, AKT e mTOR: via de sinalização, PTEN, alpelisibe, everolimo e combinações em câncer de mama, endometrial e renal

A via PI3K/AKT/mTOR — arquitetura molecular e alterações em câncer

PI3K (Phosphoinositide 3-kinase) — família de enzimas lipídicas:

Classificação:

• Classe I (terapeuticamente mais relevante): heterodímero de subunidade catalítica p110 + regulatória p85

- PI3Kα (PIK3CA gene): mais mutado em câncer; mama, endometrial, cervical - PI3Kβ (PIK3CB): ativo em PTEN-nulo - PI3Kγ e PI3Kδ: imune (neutrófilos, macrófagos, células B/T)

• Classe II, III: funções vesiculares/autofagia

Mecanismo de ativação:

1. RTK ativo (EGFR, HER2, IGFR, etc.) ou RAS-GTP → recruta p85 de PI3Kα → ativa p110α catalítico
2. PI3K catalisa: PIP2 → PIP3 (phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate)
3. PIP3 recruta PDK1 e AKT para a membrana via domínio PH
4. PDK1 fosforila AKT em T308 (ativação parcial)
5. mTORC2 fosforila AKT em S473 (ativação completa)

PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) — supressor tumoral lipídico:

• Desfosforila PIP3 → PIP2 → contraria a ação de PI3K → freio da via
• Perda/mutação de PTEN: 20-30% de cânceres (próstata, endometrial, glioblastoma especialmente frequente)
• PTEN síndrome (Cowden): mutação germinal → risco aumentado de mama, tireoide, endometrial

AKT (Protein Kinase B) — serina/treonina quinase:

• 3 isoformas: AKT1, AKT2, AKT3 — funções parcialmente distintas
• Substratos de AKT (fosforila → regula): GSK-3β (glicogênio síntese), FOXO (fatores de transcrição pro-apoptóticos, inativa-los → sobrevida), BAD (pro-apoptótico, inativado → sobrevida), MDM2 (degrada p53), TSC1/TSC2 (ativa mTOR indiretamente)

mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) — serina/treonina quinase:

• Forma 2 complexos funcionalmente distintos:

- mTORC1 (com Raptor): regula síntese proteica, crescimento celular, lipogênese, autofagia; alvejado por rapamicina/everolimo - mTORC2 (com Rictor): fosforila AKT S473, regula citoesqueleto de actina; resistente a rapamicina

• mTORC1 ativa:

- S6K1 → proteína ribossomal S6 → tradução de mRNAs cap-dependent - 4E-BP1 → libera eIF4E → inicia tradução de mRNAs de genes de crescimento (ciclina D, c-Myc) - Inibe autofagia (fosforila ULK1)

Alterações oncogênicas na via:

• PIK3CA mutações (p110α): H1047R, E542K, E545K (exon 9/helical e exon 20/kinase) — ganho de função

- 36% de mama ER+, 25% endometrial, 30% cervical, 15% CRC, 10% gástrico

• Mutações de AKT (AKT1 E17K): mama, colorretal
• PTEN perda: próstata 20-40%, glioblastoma 40%, endometrial 30%
• TSC1/TSC2 mutações: hamartoma sindrômico → mTOR constitutivo → tratar com everolimo (TSC1/2 perde capacidade de inativar mTOR via Rheb)

Inibidores de PI3K, AKT e mTOR aprovados clinicamente

Inibidores de mTOR (rapalogs — análogos de rapamicina):

Everolimo (Afinitor® — Novartis):

• Liga FKBP12 → complexo inibe mTORC1 alostericamente
• Ca mama HR+ (BOLERO-2): everolimo + exemestano vs exemestano → PFS 6.9 vs 2.8 meses (em resistência a AI) → aprovado 2012
• Ca renal (RCC) mTOR (RECORD-1): everolimo vs placebo pós-sunitinibe → PFS 4.0 vs 1.9 meses
• Tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET) (RADIANT-3): everolimo → PFS 11.0 vs 4.6 meses
• Angiomiolipoma renal em TSC: everolimo → shrinkage de lesão
• Toxicidade: estomatite (60%, grade 3 em 8%), pneumonite (10-15%), hiperglicemia, hiperlipidemia, imunossupressão

Temsirolimo (Torisel® — Pfizer):

• IV; RCC de mau prognóstico em 1ª linha (ARCC trial: temsirolimo vs interferon-α vs combinação → OS 10.9 vs 7.3 vs 8.4 meses para temsirolimo) → aprovado 2007 para RCC pouco diferenciado

Sirolimo (rapamicina — Rapamune® — Pfizer): principalmente transplante (imunossupressor); efeito anti-proliferativo em HAM (hamartoma); não oncológico primário

Inibidores de PI3Kα seletivos:

Alpelisibe (Piqray® — Novartis) — inibidor de PI3Kα seletivo:

• Seletivo para p110α (evita toxicidade imune de pan-PI3K inibidores como idelalisibe que bloqueiam PI3Kδ)
• SOLAR-1: alpelisibe + fulvestrant vs fulvestrant em HR+/HER2- pós-AI, PIK3CA-mutado → PFS 11.0 vs 5.7 meses; ORR 35.7% vs 16.2%
• Toxicidade crítica: hiperglicemia (64% qualquer grau, 37% grau 3-4) — PI3Kα tem papel na ação de insulina → bloqueio → resistência à insulina → hiperglicemia mesmo em não-diabéticos → manejo: metformina profilática, dieta low-carb, ajuste de dose; contraindicado em DM tipo 1 descontrolado
• Rash (52%), diarreia (47%), náusea (45%)

Inavolisibe (Itovebi® — Genentech/Roche) — PI3Kα inibidor de geração seguinte:

• INAVO120 trial: inavolisibe + palbociclibe + fulvestrant vs palbociclibe + fulvestrant em HR+/HER2- PIK3CA-mutado pós-AI → PFS 15.0 vs 7.3 meses → aprovado 2024 (1ª linha "tripla")
• Similar toxicidade hiperglicemia mas gerenciável

Inibidores de PI3Kδ (imunes — não oncológicos primários):

• Idelalisibe (Zydelig® — Gilead): PI3Kδ → LLC, linfoma folicular (2ª linha); toxicidade imune grave (pneumonite, colite hepatite)

Inibidores de AKT:

Capivasertib (Truqap® — AstraZeneca) — pan-AKT inibidor:

• CAPItello-291: capivasertib + fulvestrant vs fulvestrant em HR+/HER2- pós-AI com PIK3CA/AKT1/PTEN alteração → PFS 7.2 vs 3.6 meses → aprovado 2023
• Indicação mais ampla: PIK3CA ou AKT mutação ou PTEN loss (não apenas PIK3CA como alpelisibe)

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mTOR em RCC e tumores neuroendócrinos: everolimo e combinações com anti-VEGF

Carcinoma de Células Renais (RCC) — revolução terapêutica 2005-2024:

Biologia do ccRCC (clear cell) — VHL/HIF/VEGF:

• VHL mutado em 60-90% de ccRCC → não degrada HIF-1α/HIF-2α → HIF ativado constitutivamente → VEGF, PDGF, TGF-β, GLUT1 transcritos → angiogênese intensa
• Justificativa para anti-VEGF (sunitinibe, pazopanibe, axitinibe, cabozantinibe) e anti-VEGFR
• Também: mTOR pathway ativa em muitos RCC → razão para everolimo/temsirolimo

Sequência de tratamento em ccRCC metastático (IMDC risk):

1ª linha favorável/intermediário/pobre:

• Nivolumabe + ipilimumabe (CheckMate 214): IMDC intermediário/pobre → OS a 5 anos 47% vs 36% sunitinibe → padrão
• Axitinibe + pembrolizumabe (KEYNOTE-426): todo risco → OS 49.9 vs 35.7 meses vs sunitinibe
• Axitinibe + avelumabe (JAVELIN Renal 101): PFS superior mas OS não confirmada
• Cabozantinibe + nivolumabe (CheckMate 9ER): OS 37.7 vs 34.3 meses vs sunitinibe (bem numericamente mas p-value borderline)
• Lenvatinibe + pembrolizumabe (CLEAR/KEYNOTE-581): PFS 23.9 vs 9.2 meses; OS superior

2ª linha (pós-ICI):

• Cabozantinibe (METEOR — pós-VEGFR i; CABOSUN — 1ª linha pobre): anti-VEGFR + MET + AXL
• Axitinibe
• Everolimo (pós-anti-VEGF — menos usado hoje pela disponibilidade de ICI/TKI superiores)
• Belzutifan (Welireg® — MSD) — HIF-2α inibidor: aprovado em VHL disease (síndrome hereditária) e ccRCC pós-ICI+TKI; LITESPARK-005: belzutifan vs everolimo → ORR 22.7% vs 3.5% → aprovado 2023 (1º HIF-2α i em câncer)

Tumores Neuroendócrinos (NET):

• Everolimo em pNET: RADIANT-3 → OS 44 vs 37.7 meses; RADIANT-4 (pulmonar e GI NET): PFS 11.0 vs 3.9 meses
• Sunitinibe em pNET: SUN1111 → PFS 11.4 vs 5.5 meses; similar ao everolimo
• PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy): Lu-177-DOTATATE (Lutathera® — AAA/Novartis) para NET SSTR2+ (somatostatina receptor 2+) — NETTER-1: PFS 28.4 vs 8.4 meses → padrão para NET GI avançado SSTR+
• Análogos de somatostatina (octreotida LAR, lanreotida) como anti-proliferativo (PROMID, CLARINET trials) em NET baixo grau

Inibidores duais de PI3K/mTOR e futuras combinações

Limitações dos rapalogs (everolimo/temsirolimo):

1. Inibem apenas mTORC1 → mTORC2 ainda fosforila AKT S473 → AKT permanece parcialmente ativo
2. Feedback negativo via S6K1: S6K1 normalmente fosforila e inativa IRS-1 (receptor de insulina) → bloquear mTORC1 → S6K1 inativo → IRS-1 ativo → ativa PI3K e AKT (rebound) → limita eficácia
3. 4E-BP1 hiperfosforilado pode escapar em algumas situações

Inibidores duplos PI3K + mTOR (TOR kinase inhibitors):

• BEZ235 (dactolisibe), PF-04691502, GSK2126458: bloqueiam tanto PI3K quanto mTOR kinase diretamente (sem feedback de IRS-1/AKT)
• Em teoria mais potentes; na prática: toxicidade mais pronunciada (hiperglicemia, diarreia) sem eficácia claramente superior nos trials

Combinações estratégicas com PI3K/mTOR i:

• CDK4/6 i + PI3K i: INAVO120 (inavolisibe + palbociclibe) — aprovada; sinergia: CDK4/6 i paralisa ciclo em G1; PI3K i bloqueia sobrevida e resistência a CDK4/6 i
• mTOR i + VEGFR i: lenvatinibe + everolimo → ccRCC recidivado (Study 205): ORR 43% (vs 6% everolimo) → aprovado como 2ª linha; base para lenvatinibe + pembrolizumabe
• PARP i + AKT i: olaparibe + capivasertib em BRCA/PTEN tumores — investigado
• GLP-1 i + mTOR: especulativo — mTOR regula biossíntese de glicose no fígado; metformina (ativa AMPK, inibe mTOR indiretamente) + GLP-1 agonistas são combinação padrão em DM2

Belzutifan — HIF-2α inibidor:

• Mecanismo único: liga diretamente HIF-2α (não VHL ou VEGF) → bloqueia dimerização HIF-2α/ARNT → menos transcrição de VEGF, EPO, GLUT1
• VHL disease: hemangioblastomas, cistos de pâncreas, ccRCC VHL hereditário — belzutifan reduz burden tumoral em toda a síndrome
• LITESPARK-011: belzutifan vs everolimo em 3ª linha ccRCC → OS superiority (dados maduros 2024)
• Efeitos colaterais distintos: anemia (EPO suprimida), hipóxia (HIF-2α regula resposta ventilatória ao O2) — monitorar saturação de O2

Perguntas frequentes sobre PI3K, AKT e mTOR