Quimioterapia citotóxica: taxanos (paclitaxel, docetaxel), antraciclinas (doxorrubicina), platinas e mecanismos de ação

Princípios de quimioterapia citotóxica: mecanismos e alvos do ciclo celular

Quimioterapia citotóxica vs terapia-alvo — distinção fundamental:

• Citotóxica: age em processos celulares gerais — dano a DNA, inibição de microtúbulos, inibição de síntese de DNA → mata células que se dividem rapidamente (tumor E tecidos normais proliferativos)
• Terapia-alvo: bloqueia alvos moleculares específicos de células tumorais (EGFR, BCR-ABL, HER2) → teoricamente mais seletiva

Classificação por mecanismo:

1. Agentes alquilantes: formam ligações covalentes com DNA — cross-links intra/inter-fita → bloqueio de replicação → apoptose

- Ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucil, busulfan, BCNU/CCNU (nitrosuréias), temozolomida - Fase independente do ciclo (mas eficácia maior em S)

1. Platinas (complexos de coordenação de platina): cross-links DNA intra-fita (N7 de guanina) → distorção da hélice → bloqueio de replicação e transcrição

- Cisplatina, carboplatina, oxaliplatina

1. Antimetabólitos: análogos de bases ou de folato → interfere com síntese de DNA/RNA → fase S

- 5-FU/capecitabina (inibe TS), metotrexato (inibe DHFR), citarabina (análogo de citidina), gemcitabina, pemetrexedo

1. Inibidores de topoisomerase:

- Topo II: antraciclinas (doxorrubicina, epirubicina, idarrubicina, mitoxantrona), etoposídeo - Topo I: irinotecano, topotecano (camptotecinas)

1. Agentes anti-microtúbulos (venenos do fuso mitótico):

- Desestabilizadores (vinca alkaloids): vincristina, vinblastina, vinorelbina → bloqueiam polimerização → sem fuso → M arrest - Estabilizadores (taxanos): paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel → hiperpilomerizam → sem separação cromossômica → M arrest

1. Agentes intercalantes: bleomicina, mitomicina C, actinomicina D — causam quebras de fita simples ou dupla

Taxanos: paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel e cabazitaxel

Paclitaxel (Taxol® — BMS) — isolado da casca do teixo Taxus brevifolia (1971, Gordon Cragg/NCI):

Mecanismo: liga a β-tubulina no sítio de ligação do taxano → estabiliza microtúbulos hipopolimerizados → previne despolimerização → fuso mitótico não se desmonta → cromossomos não se segregam → parada em G2/M → apoptose mitótica

PK/PD: lipofílico, ampla distribuição; metabolismo hepático (CYP2C8, CYP3A4); meia-vida trifásica (20-27h); excreção biliar

Indicações principais:

• Ca mama (1ª e 2ª linha metastático; neoadjuvante em triplo-negativo com carboplatina — NEOALTTO, CALGB 40603)
• NSCLC (com carboplatina — ECOG 1594; 1ª linha)
• Ca ovário (com cisplatina — GOG-111/GOG-132 — padrão desde 1996)
• Ca gástrico, esofágico, pancreático (combinações)

Nab-Paclitaxel (Abraxane® — Celgene/BMS) — nanopartícula albumin-bound paclitaxel:

• Formulação sem cremophor (Cremophor EL causa hipersensibilidade grave — paclitaxel tradicional precisa de pré-medicação com corticoide + anti-histamínico)
• MPACT trial: nab-paclitaxel + gemcitabina vs gemcitabina em Ca pâncreas → OS 8.5 vs 6.7 meses → aprovado
• ABRAXANE no NSCLC: ORR superior a paclitaxel+carboplatina no escamoso

Docetaxel (Taxotere® — Sanofi):

• Semissintético do teixo europeu Taxus baccata; 1.5-3x maior afinidade por β-tubulina que paclitaxel; maior lipofilia → menor necessidade de cremophor
• Retém agua intracelular mais → mais edema (síndrome de retenção hídrica — manejo: dexametasona D-1 a D+3)
• NSCLC: docetaxel 75 mg/m² 3-semanalmente → 2ª linha pós-platina (TAX-320 trial)
• Ca mama: AC seguido de docetaxel (BCIRG 001, TACT2) ou docetaxel 3-semanalmente
• Ca próstata CRPC: TAX 327 → docetaxel + prednisona → OS 18.9 vs 16.5 meses vs mitoxantrona → 1º a prolongar OS em CRPC
• Ca gástrico: DCF regimen (docetaxel + cisplatina + 5-FU) — V325 trial

Cabazitaxel (Jevtana® — Sanofi):

• Taxano de 2ª geração; pobre substrato de P-gp → não ejetado por P-gp que confere resistência a docetaxel/paclitaxel
• CRPC pós-docetaxel: TROPIC trial → cabazitaxel + prednisona → OS 15.1 vs 12.7 meses vs mitoxantrona
• Penetração em SNC maior (útil em metástases cerebrais NSCLC)

Resistência a taxanos:

• Superexpressão de P-gp (MDR1/ABCB1) → efluxo de taxano → concentrações intracelulares insuficientes
• Mutações em β-tubulina (sítio de ligação alterado)
• Sobrexpressão de βIII-tubulina (isoforma que dificulta ligação do taxano)
• Upregulation de vias anti-apoptóticas (BCL-2, survivina)

Antraciclinas: doxorrubicina, epirubicina e inibição de topoisomerase II

Antraciclinas — derivadas de Streptomyces peucetius (doxorrubicina descoberta 1960s Itália):

Mecanismo múltiplo:

1. Inibição de Topoisomerase II: doxorrubicina intercala DNA → estabiliza o complexo "cleavable" Topo II-DNA → Topo II não pode religar o corte → DSBs persistentes → apoptose

- Topo II é essencial para relaxar supercoiling, segregar cromossomos replicados; inibição → catástrofe replicativa

1. Intercalação de DNA: estrutura planar aromática → intercala entre pares de bases → bloqueia transcrição e replicação diretamente
2. Geração de radicais livres (ROS): ciclo redox com Fe³⁺ → OH• radicais → dano oxidativo a membrana e DNA; mecanismo de cardiotoxicidade
3. Quelação de ferro: antraciclina-Fe³⁺ complexo → ROS → cardiotoxicidade

Doxorrubicina (Adriamycin® / Rubex® — Pfizer/Pharmacia):

• Ca mama: AC (doxorrubicina 60 mg/m² + ciclofosfamida 600 mg/m² D1 q3sem × 4) — backbone adjuvante; EC+TH em HER2+
• Linfoma: CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina Hydroxydoxorubicin, vincristina Oncovin, prednisona) → padrão DLBCL; R-CHOP com rituximabe
• Sarcomas (GIST irresponsivo, osteossarcoma MAP, sarcoma de tecido mole — MAID/MAP regimes)
• Ca ovário (AC), vesical, tireoide

Epirubicina (Ellence® — Pfizer): análogo de doxorrubicina (4'-epímero) → menos cardiotóxico na dose equiterapêutica; FEC (5-FU + epirubicina + ciclofosfamida) — padrão em Ca mama na Europa

Idarubicina (Idamycin® — Pfizer): lipofílico, oral disponível → mais usado em LMA (AML) — DA (daunorrubicina ou idarubicina + arabinosídeo de citosina "7+3" regimen)

Cardiotoxicidade das antraciclinas — dose-cumulativa:

• Dano irreversível a cardiomiócitos por ROS
• Dose limítrofe: doxorrubicina ≤360-450 mg/m² cumulativos; epirubicina ≤900 mg/m²
• Manifestações: cardiomiopatia dilatada (redução de FEVE), IC com redução de fração de ejeção
• Monitoramento: ecocardiograma antes e durante tratamento
• Profilaxia: dexrazoxane (Zinecard® — Pfizer) — quelante de ferro → previne ROS; aprovado em pacientes que precisam superar dose cumulativa
• Doxorrubicina lipossomal (Doxil® / Caelyx®): encapsulada em lipossomas pegilados → menor cardiotoxicidade (EPR effect — accumulation in tumor), mais lesões de pele (eritrodisestesia palmo-plantar ou mão-pé)

Platinas, inibidores de topo I e antimetabólitos essenciais

Cisplatina (Platinol® — BMS) — descoberta acidental por Barnett Rosenberg 1965:

• Complexo de platina quadrado planar cis-[PtCl₂(NH₃)₂] → hidrólise intracelular → ion platina reativo → reage com N7 de guanina → forma adutos intrafita 1,2-d(GpG) (65%), 1,2-d(ApG) (25%) e intrafitas 1,3 → distorção da hélice de DNA → reconhecimento por proteínas MMR/NER → apoptose
• Excepcional em:

- Testicular (praticamente cura teratoma e seminoma com BEP — bleomicina, etoposídeo, cisplatina) - NSCLC (cisplatina + pemetrexedo para adeno; cisplatina + gencitabina para escamoso; cisplatina + vinorelbina) - Ovário (cisplatina/carboplatina + paclitaxel — GOG-111) - Cabeça e pescoço (cisplatina + 5-FU de Bonner; cisplatina alta dose com RT) - Bexiga, gástrico, esofágico, cervical

• Toxicidades: nefrotoxicidade (dose-limitante principal — hidratar >2L antes; usar cisplatina apenas com creatinina normal; amifostina pode ajudar), neurotoxicidade periférica cumulativa, ototoxicidade (perda de frequências altas), emese severa (granisetron/ondansetron + NK1 antagonista obrigatório), mielossupressão leve

Carboplatina (Paraplatin® — BMS) — análogo de cisplatina com menor toxicidade renal/neurológica:

• Forma os mesmos adutos de DNA mas liberação mais lenta (estabilidade do leaving group)
• Dose por AUC (Calvert fórmula: dose mg = AUC × [GFR + 25]) → dosagem baseada em função renal
• Mais mielossupressão (trombocitopenia) que cisplatina; menos emese, menos nefro/neurotoxicidade
• Substituiu cisplatina em muitos regimes de combinação (NSCLC, mama, ovário)

Oxaliplatina (Eloxatin® — Sanofi) — 3ª geração:

• Forma adutos de DNA similares mas reconhecidos diferentemente pelo MMR → ativo em tumores resistentes a cisplatina/carboplatina
• Principal uso: CRC — FOLFOX (5-FU + leucovorin + oxaliplatina), CAPOX/XELOX (capecitabina + oxaliplatina)
• MOSAIC trial: FOLFOX4 adjuvante em CRC estágio III → DFS superior → padrão
• Toxicidade peculiar: neuropatia aguda ao frio (dor, parestesias ao contato com frio) — evitar cubos de gelo, bebidas frias; neuropatia crônica cumulativa

Irinotecano (Camptosar® — Pfizer) — inibidor de Topo I:

• Pró-droga → convertida a SN-38 (ativo) por carboxilesterase hepática
• Estabiliza complexo Topo I-DNA (cleavable complex) → quebras de fita simples → DSBs durante replicação → apoptose
• FOLFIRI: 5-FU + leucovorin + irinotecano → CRC metastático (alternativa a FOLFOX); FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotecano + 5-FU) → Ca pâncreas avançado (PRODIGE 4/ACCORD11 → OS 11.1 vs 6.8 meses)
• Toxicidade crítica: síndrome colinérgica aguda (diarreia aguda, cólica, bradicardia — minutos após infusão — por inibição de colinesterase por SN-38: tratar com atropina) + diarreia tardia (grave, atraso de 3-14 dias — tratar com loperamida 2mg q2h até 12h após última fezes moles)
• UGT1A1*28: polimorfismo → reduz glucuronidação de SN-38 → acúmulo → mais toxicidade — teste antes em dose alta

Gemcitabina (Gemzar® — Eli Lilly) — análogo de citidina (antimetabólito):

• Inibe RR (ribonucleotide reductase) + incorpora no DNA → terminação de cadeia
• Ca pâncreas: gemcitabina 1ª linha histórica (Burris 1997); agora substituída por FOLFIRINOX ou gem+nab-paclitaxel em boa performance
• NSCLC: gem + cisplatina/carboplatina; bexiga (GC = gemcitabina + cisplatina vs MVAC)
• Ca ovário (gem+carboplatina em recidivada platina-sensível)

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Perguntas frequentes sobre quimioterapia