Eixo GH-IGF-1 e somatostatina: regulação da secreção e efeitos do hormônio do crescimento
Hipófise anterior — seis hormônios tróficos:
- GH (somatotropina) — somatotrofos (50%)
- Prolactina — lactotrofos (15%)
- TSH — tireotrofos
- ACTH — corticotrofos
- LH + FSH — gonadotrofos
Regulação do GH — controle hipotalâmico dual:
GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone) — estimula:
- 44 aa; hipotálamo; liga receptor GHRH-R (Gs → cAMP → PKA) em somatotrofos → síntese e pulsatile release de GH
- Estimulado por: estresse, exercício, jejum, hipoglicemia, sono de onda lenta (delta — REM), α2 agonistas
- Inibido por: hiperglicemia, obesidade, IGF-1 (feedback negativo)
Grelina (GHS — Growth Hormone Secretagogue) — potente estimulador de GH:
- 28 aa acilado (octanoylation em Ser3 é essencial para atividade); produzida no fundo gástrico; aumenta pré-refeição
- Receptor: GHS-R1a (Gq) em hipotálamo e somatotrofos
- "Hormônio da fome" — estimula apetite e acúmulo de gordura + libera GH
Somatostatina (SST / SRIF) — inibe:
- 14 aa (SS-14) ou 28 aa (SS-28); hipotálamo (núcleo periventricular); também em TGI, pâncreas, retina
- 5 receptores (SSTR1-5) — todos Gi → ↓ cAMP; SSTR2/5 mais abundantes em hipófise e tumor de GH
- Inibe: GH, TSH, insulina, glucagon, secretina, gastrina, CCK
- Análogos farmacológicos: octreotida (8 aa, liga SSTR2/3/5), lanreotida, pasireotida (liga todos os 5 SSTR → mais potente mas mais efeitos adversos)
GH — efeitos fisiológicos:
Diretos (via receptor GHR → JAK2 → STAT5):
- Lipolise em adipócitos (FFA mobilização)
- Resistência à insulina (anti-insulínico — contraparte da insulina)
- Gliconeogênese hepática
- Captação de aminoácidos e síntese proteica diretamente
Indiretos via IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1):
- GH → fígado (principal) e outros tecidos → síntese e secreção de IGF-1
- IGF-1 → receptor IGFR1 (tirosina quinase, como receptor de insulina) → PI3K/Akt/mTOR + MAPK
- Crescimento longitudinal: IGF-1 nas placas de crescimento (epífises) → proliferação de condrócitos
- IGF-1 sistêmico: crescimento muscular, osso, visceral; anabólico
- Eixo GH-IGF-1 na longevidade (controverso): camundongos GH/IGF-1 deficientes vivem 50-70% mais (Ames e Snell dwarfs); humanos com deficiência de Laron (insensibilidade a GH por mutação de GHR) → IGF-1 muito baixo → menor incidência de DM e câncer mas maior mortalidade total (maior risco de hipoglicemia neonatal, problemas cardíacos, vida mais curta por outras causas). Associação inversa IGF-1 alto e longevidade humana é inconsistente.
Pico de GH: puberdade; depois declina ~14%/década → somatopausa; déficit de GH no adulto: mais gordura visceral, menos massa muscular, menos energia, dislipidemia aterogênica
Reposes fisiológica de GH: adulto saudável → 8-10 pulsos/dia; pico durante sono (1-2h após adormecer, fase NREM 3-4/delta sleep)
Acromegalia: excesso de GH/IGF-1 na vida adulta — diagnóstico e tratamento com octreotida
Acromegalia — excesso crônico de GH em adulto (após fechamento das epífises):
- Causa: 98% adenoma somatotropo hipofisário (GH-produtor); raramente tumor ectópico de GHRH
- Mutação GNAS (gene que codifica proteína Gs-α) → ativação constitutiva de adenilato ciclase → cAMP constitutivamente alto → GH desregulado: em ~40% dos adenomas somatotrofos
Clínica (desenvolvimento lento — diagnóstico tardio ~10 anos):
- Acral: crescimento de mãos (anel não entra mais no dedo), pés (número de calçado muda), mandíbula (prognatismo), nariz, lábios, língua
- Facial: fronte proeminente, separação de dentes (diastema), rouquidão (espessamento de cordas vocais)
- Visceral: cardiomegalia, hipertrofia de órgãos (hepatoesplenomegalia leve)
- Sistêmico: diabetes mellitus (GH anti-insulínico), hipertensão, apneia do sono (70-80%), polipose colônica, artropatia
- Neurológico: cefaleia (compressão pela massa), perda de campo visual (compressão do quiasma óptico por macroadenoma)
Diagnóstico:
- IGF-1 sérico elevado para idade e sexo — melhor rastreio (integra secreção pulsátil de GH ao longo do dia)
- Teste de supressão de GH com OGTT: 75g de glicose → GH normal cai para <1 ng/mL (ou <0.4 com ensaio ultrassensível); na acromegalia GH não suprime → confirma diagnóstico
- RM hipófise com contraste (gadolínio): localiza adenoma (micro <1 cm, macro ≥1 cm)
Tratamento:
1ª linha: Cirurgia transesfenoidal endoscópica:
- Remissão em 70-90% dos microadenomas; 40-50% dos macroadenomas com extensão extraselar
- Taxa de cura: IGF-1 normal pós-op + GH nadir <0.4 pós-OGTT
Tratamento farmacológico (quando cirurgia não cura/é contraindicada ou para redução pré-operatória):
Análogos de somatostatina (SSAs):
- Octreotida (Sandostatin® LAR — Novartis): 20-40 mg IM q28 dias (formulação LAR); liga SSTR2 e SSTR5 → inibe GH
- Controle bioquímico (IGF-1 normal + GH <2.5 ng/mL) em ~50-55% de pacientes não curados pela cirurgia - Reduz volume do tumor em 30-50% dos casos - Efeitos adversos: litíase biliar (inibe contração da vesícula, diminui CCK), diarreia, esteatorreia, bradicardia, aumento de glicemia (inibe insulina)
- Lanreotida (Somatuline® Autogel® — Ipsen): 90-120 mg SC q28 dias; similar à octreotida
- Pasireotida (Signifor® LAR — Novartis): liga SSTR1/2/3/5 — mais potente → melhor controle em não responsivos a oct/lan; mais hiperglicemia (inibe glucagon e insulina → DM em 57% dos pacientes!)
Antagonista do receptor de GH:
- Pegvisomanto (Somavert® — Pfizer/Pharmacia): análogo de GH modificado que bloqueia receptor GHR → não manda sinal → impede produção de IGF-1
- Normaliza IGF-1 em >90% dos pacientes resistentes a SSAs - Não reduz o tumor (pois não inibe GH, só bloqueia sua ação) — pode aumentar levemente o tumor (menos dopamina → menos supressão tumoral) - Monitorar GH (perde a utilidade como marcador — sobe com pegvisomanto) + IGF-1 como alvo - SC diária; custo muito elevado
Agonistas de dopamina (cabergolina) — eficácia limitada na acromegalia (~30% de normalização de IGF-1) mas oral e barato; usado em adenomas co-secretores de GH+PRL ou como adjunto
Radioterapia hipofisária: terceira linha após cirurgia + farmacológico; controle bioquímico lento (anos); risco de hipopituitarismo
Metas de tratamento: IGF-1 normal para idade/sexo + GH aleatório <1 ng/mL (ou <0.4 nadir OGTT) → mortalidade normalizada (acromegalia sem controle → mortalidade 2-3x maior por DCV, respiratório, câncer)
Hiperprolactinemia: causas, diagnóstico e tratamento com cabergolina
Prolactina (PRL) — regulação única:
- Única que é predominantemente inibida pelo hipotálamo (via dopamina)
- Dopamina (PIF — Prolactin Inhibiting Factor): secretada pelo núcleo arqueado → via túbero-hipofisária → liga D2 em lactotrofos → Gi → ↓ cAMP → suprime PRL
- Estimuladores de PRL: TRH (thyrotropin-releasing hormone), VIP, serotonina, ocitocina, estrogênio (prolifera lactotrofos)
- Corte de comunicação hipotálamo → hipófise (haste hipofisária) → PRL sobe (perde inibição por DA)
Funções fisiológicas de prolactina:
- Lactação: induz síntese de caseína, lactoalbumina, lactose; ductos mamários desenvolvem-se com estrógeno+PRL+progesterona
- Imunidade: PRL tem papel imunomodulatório (receptor em linfócitos)
- Pós-parto: PRL suprime GnRH → amenorreia lactacional (método de planejamento familiar)
Hiperprolactinemia — causas:
Fisiológica: gravidez (PRL sobe 10-20x), lactação, sono, estresse, exercício
Farmacológica (mais comum): qualquer medicamento que bloqueie D2 (receptor de dopamina) → menos inibição de PRL → PRL sobe:
- Antipsicóticos (haloperidol, risperidona, quetiapina, metoclopramida): maior causa iatrogênica
- Antidepressivos (SSRIs, ADTs)
- Opioides: via μ → suprimir dopamina; causa de hipogonadismo em usuários crônicos
- Anti-hipertensivos: α-metildopa, verapamil (menos)
- Cimetidina, estrogênios
Patológica:
- Prolactinoma: adenoma lactotrofo — causa mais comum de hiperprolactinemia patológica; microprolactinoma (<1 cm, PRL geralmente <200 ng/mL), macroprolactinoma (≥1 cm, PRL >200 ng/mL; pode causar compressão do quiasma → hemianopsia bitemporal)
- Outras massas supra/parasellares que comprimem haste (glioma, craniofaringioma, meningioma): interrupção de dopamina → PRL 50-150 ng/mL (vs macroprolactinoma geralmente >200)
- Hipotireoidismo (TRH estimula PRL)
- Insuficiência renal (↓ clearance de PRL)
- Sarcoidose, histiocitose (infiltração de hipotálamo)
Clínica da hiperprolactinemia:
- Galactorreia (secreção de leite fora da gestação/lactação): mais em mulheres
- Mulheres: amenorreia/oligomenorreia (PRL suprime GnRH → menos LH/FSH → hipogonadismo), infertilidade, osteoporose
- Homens: disfunção sexual (↓ libido, disfunção erétil), infertilidade, ginecomastia; mais tardio por diagnóstico mais difícil
- Sintomas de compressão tumoral (macroadenoma): cefaleia, alteração visual
Diagnóstico: PRL sérica (amostra única se >100 ng/mL; 2-3 amostras se 25-100 ng/mL); TSH; creatinina; gravidez; RM hipófise com contraste; campimetria visual se macroadenoma
Tratamento — agonistas de dopamina (D2/D3 agonistas):
Cabergolina (Dostinex® — Pfizer) — 1ª linha:
- Agonista D2/D3 potente e seletivo; 0.25-1 mg 2x/semana (formulação de longa ação — meia-vida ~65h!)
- Eficácia: normaliza PRL em 90%+ dos microprolactinomas; reduz tumor em 60-80% dos macroprolactinomas
- Efeitos adversos: náusea (menor que bromocriptina), cefaleia, hipotensão ortostática; doses altas (≥2 mg/dia, muito acima das doses de PRL) → valvulopatia cardíaca (agonismo 5-HT2B em fibroblastos cardíacos) — nas doses para hiperprolactinemia (muito baixas) risco de válvula parece mínimo
- Suspensão após 2 anos de normalização em microprolactinoma: 50-70% mantêm remissão
Bromocriptina (Parlodel®) — mais antiga, menos eficaz e tolerada:
- Agonista D2; oral 2-3x/dia (meia-vida curta); mais náusea, hipotensão, congestão nasal
- Única aprovada durante gravidez (segura para feto) quando necessário tratar PRL na gestante
- 1ª linha na gestação; cabergolina tem menos dados de segurança fetal mas está sendo cada vez mais usada
Quando cirurgia para prolactinoma: falha farmacológica, intolerância a agonistas de DA, apoplexia hipofisária aguda, déficit visual que não melhora rapidamente com medicamento, paciente que deseja definitivo