Progesterona, receptor PR e progestinas: anticoncepcionais hormonais, DIU de levonorgestrel e terapia hormonal

Síntese e fisiologia da progesterona

Progesterona — pregnano-esteróide C-21; hormônio de gestação e segunda metade do ciclo menstrual:

Síntese:

• Corpo lúteo (fase lútea, após ovulação): progesterona 15-30 ng/mL — prepara endométrio para implantação; mantida pelo HCG trofoblástico na gestação inicial
• Placenta (2ª metade da gestação): substitui o corpo lúteo como fonte principal → progesterona 100-200 ng/mL no 3º trimestre
• Adrenal: pequena quantidade de progesterona (e precursor de outros esteroides)
• SNC (neuroesteroides): neurônios e glia sintetizam progesterona localmente → alopregnanolona (3α-redução → agonista GABA-A — sedação, anxiolítica)

Progesterona vs Progestinas:

• Progesterona natural/bioidêntica (P4): a própria molécula fisiológica; Utrogestan®/Prometrium® = cápsulas de progesterona micronizada em óleo
• Progestinas (progestagênios sintéticos): moléculas que ativam o receptor PR mas com estruturas diferentes e perfis de seletividade variados

Gerações de progestinas e seus efeitos colaterais androgênicos:

• 1ª geração (derivados de 19-nortestosterona): noretisterona (NET, nomeada como norgestrel) — atividade androgênica maior, usado em pílulas antigas
• 2ª geração: levonorgestrel (LNG) — androgenicidade moderada; usado em pílulas, DIU Mirena, pílula do dia seguinte
• 3ª geração: gestodeno, desogestrel, norgestimato — menos androgênicos, mais progestogênicos; usados em pílulas combinadas atuais
• 4ª geração: drospirenona (derivada da espironolactona) — anti-androgênica + anti-mineralocorticoide (menos retenção de líquidos, pode ↑ K⁺); nomogestrol acetato, dienogest (anti-androgênico — útil em endometriose, acne, SOP)

Fisiologia da progesterona:

• Prepara endométrio secretor (pré-decídua) para implantação
• Mantém gestação (suprime contrações uterinas, mantém plug cervical, imunotolerância fetal)
• Termogênese: eleva temperatura basal (0.2-0.5°C) — base do método de tabela/temperatura para contracepção
• SNC: anxiolítica e sedativa via alopregnanolona (modulação positiva de GABA-A → Brexanolona/SAGE-217 = alopregnanolona sintética IV para depressão pós-parto e SAGE-217 oral para TDM)

Receptor de Progesterona (PR): isoformas e mecanismo

Receptor de Progesterona (PR / NR3C3) — membro da superfamília de receptores nucleares (Classe I):

Isoformas:

• PR-A (menor, 83 kDa): expressão ubíqua; pode inibir a atividade transcricional de PR-B e ER-α
• PR-B (maior, 120 kDa): transcrivamente mais ativo; promove proliferação e diferenciação
• Razão PR-A:PR-B varia por tecido e ciclo — crucial para resposta biológica final

Mecanismo genômico:

1. P4 liga ao LBD de PR → dissociação de HSP90/70 → dimerização
2. Dímero transloca para núcleo → liga PREs (Progesterone Response Elements — similar a GREs: 5'-GGTACA n3 TGTTCT-3')
3. Coativadores SRC, AIB1 → ativação de genes

Genes-alvo do PR:

• Endométrio: IGFBP-1 (marcador de diferenciação), genes anti-proliferativos (contrapõe E2), glicogênio (nutrição embrionária)
• Mama: genes de diferenciação, inibição de mitoses (contrapõe ER-α em combinação com E2)
• Hipotálamo: retroalimentação negativa sobre GnRH (responsável pela supressão do eixo LH/FSH pelos anticoncepcionais)
• Útero (miométrio): bloqueio de receptor de ocitocina → suprime contrações

PR como fator prognóstico/preditivo no câncer de mama:

• CA mama ER+/PR+: melhor prognóstico, mais sensível a hormonioterapia
• CA mama ER+/PR-: pior prognóstico, mais provável de ter resistência de PI3K/AKT/mTOR (ativação alternativa)
• PR+ é marcador de ER funcional (ER ativa o gene do PR)

Sinalização não-genômica:

• PR em membrana → ativa Src, MAPK, PI3K rapidamente
• Efeitos neuroprotores e em sinapses (via alopregnanolona)

Receptor de Progesterona Membranoso (PGRMC1, PGRMC2): família distinta de proteínas de membrana que ligam progesterona — papel em ovócito, oogênese, angiogênese tumoral

Anticoncepcionais hormonais: mecanismo e classificação

Mecanismo de ação dos anticoncepcionais hormonais:

1. Supressão do pico de LH → inibição da ovulação (principal mecanismo dos ACO combinados)
2. Espessamento do muco cervical → impede penetração espermática (principal de mini-pílula e DIU)
3. Atrofia endometrial → ambiente desfavorável para implantação
4. Inibição da peristalse tubária (secundário)

Anticoncepcionais Combinados (ACC — Estroprogestínicos):

• Contêm EE (Etinilestradiol) ou E4 (Estetrol) + progestina
• Pílulas monofásicas (dose constante) ou bifásicas/trifásicas (dose variável)
• Vias: oral, transdérmica (adesivo Evra®), anel vaginal (NuvaRing® — EE+etonogestrel)
• Contraindicações absolutas (WHOMEC 4): TVP/TEP atual ou histórico, hipertensão grave (>160/100), tabagismo >35 anos, enxaqueca com aura, DM com complicações vasculares, amamentação <6 semanas, câncer de mama, hepatopatia grave
• EE aumenta SHBG (menos testosterona livre → melhora acne) e fatores de coagulação (II, VII, X → ↑ TEV)
• Vantagens não-contraceptivas: redução de cólica (dismenorreia), sangramento, anemia; proteção contra CA ovariano e endometrial; melhora de acne, SOP e endometriose

Minipílula (Progestina Isolada):

• Levonorgestrel, desogestrel (maior inibição ovulatória), norgestimate
• Indicadas em: amamentação, contraindicações a estrogênio, HAS, tabagismo
• Desogestrel 75 μg/dia (Cerazette®): alta taxa de inibição ovulatória; tolerância de 12h de atraso na toma
• Drospirenona 4 mg (Slinda®): anti-androgênica, sem EE → útil em quem não tolera estrogênio

Pílula do dia seguinte (contracepção de emergência):

• Levonorgestrel 1.5 mg (dose única até 72h, ou 2×0.75 mg) — inibe/atrasa ovulação; não é abortifaciente
• Acetato de ulipristal (EllaOne®): antagonista parcial de PR → eficaz até 120h; levemente superior ao LNG no dia 3-4
• DIU de cobre: inserção até 120h → >99% de eficácia (mecanismo espermicida e anti-implantação)

DIU de Levonorgestrel (Mirena® 52 mg, Kyleena® 19.5 mg, Jaydess® 13.5 mg):

• Libera LNG localmente no útero → muco cervical espesso + endométrio atrófico
• Duração: 3-8 anos; eficácia >99.8%
• Ausência de sistemia significativa → pode usar em HAS, amamentação
• Benefício adicional: reduz sangramento (tratamento de menorragia, endometriose, adenomiose)

Mifepristona e antiprogesterona; progesterona na gestação e depressão pós-parto

Mifepristona (RU-486, Mifegyn®, Mifeprex®):

• Antagonista competitivo de PR (e GR, em doses altas)
• Bloqueia progesterona → prepara o útero para contração (suprime o efeito tocolítico da P4)
• Usada com misoprostol (análogo da PGE1) para:

- Interrupção médica da gestação até 9-10 semanas: mifepristona 200 mg VO d0 → misoprostol 800 μg vaginal ou sublingual d1-2; eficácia 95-98% - Maturação cervical pré-parto em gestações inviáveis

• Síndrome de Cushing (Korlym® 300 mg/dia): bloqueia GR → controla hiperglicemia/DM2 causada pelo hipercortisolismo (não reduz cortisol, mas bloqueia receptor)
• Leiomioma uterino e endometriose: mifepristona em baixas doses reduz miomas

Ulipristal Acetato (Esmya® — para miomas):

• Modulador seletivo de receptor de progesterona (SPRM) — agonista/antagonista parcial dependente do tecido
• 5 mg/dia por até 3 meses pré-cirurgia de mioma → redução de volume e controle de sangramento
• Suspensão na UE por hepatotoxicidade rara (4 casos de transplante hepático) — retirado do mercado EU em 2020 (revisão EMA); disponível em alguns países com monitoramento rigoroso

Progesterona e manutenção da gestação:

• Insuficiência lútea: suplementação de P4 vaginal (Utrogestan®, Crinone®) nas primeiras 12-16 semanas
• Ameaça de aborto com evidência ecográfica de vitalidade: meta-análise EPPPIC (2021) — progesterona vaginal 400 mg 2x/dia reduz risco de aborto em sangramento do 1º trimestre
• Pré-termo em risco: progesterona vaginal (200 mg) ou IM (17-OHPC) — dados mistos; meta-análises recentes questionam eficácia do 17-OHPC IM

Brexanolona (Zulresso® — SAGE Therapeutics) e Zuranolona (Zurzuvae®):

• Alopregnanolona (neuroesteroide, metabólito da progesterona) ou análogo oral
• Brexanolona: modulador alostérico positivo de GABA-A → IV infusão 60h → depressão pós-parto (DPP) — FDA aprovado 2019; 1º medicamento aprovado especificamente para DPP
• Zuranolona: análogo oral → aprovado FDA 2023 para DPP (14 dias de tratamento) e TDM; efeito rápido (dias vs semanas dos ISRSs)

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Perguntas frequentes sobre progesterona e anticoncepcionais