Prednisona, dexametasona e hidrocortisona — glucocorticóides: mecanismo NF-κB/receptor intracelular, eixo HPA e efeitos adversos do uso crônico

Mecanismo de ação dos glucocorticóides — receptor GR e NF-κB

Glucocorticóides são hormônios esteróides produzidos pelo córtex adrenal (zona fasciculada) sob controle do ACTH hipofisário (Eixo HPA: hipotálamo → CRH → hipófise → ACTH → córtex adrenal → cortisol). O cortisol endógeno é o glucocorticoide natural; glucocorticóides sintéticos (prednisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, metilprednisolona, etc.) foram desenvolvidos para aumentar a potência anti-inflamatória e reduzir atividade mineralocorticoide.

Mecanismo de ação — via genômica (principal):

1. Difusão: glucocorticóides são lipofílicos → atravessam a membrana celular por difusão passiva
2. Ligação ao receptor GR (Glucocorticoid Receptor): receptor citoplasmático mantido inativo em complexo com proteínas de choque térmico (hsp90, hsp70, immunophilin); quando o glucocorticoide liga → hsp90 se dissocia → GR ativado
3. Translocação nuclear: complexo GR-ligante (homodimérico) transloca-se para o núcleo
4. Transativação (cis): o homodímero GR liga-se a sequências GRE (Glucocorticoid Response Elements) no DNA → ativa transcrição de genes anti-inflamatórios:

- Lipocortina-1 (Anexina A1): inibe fosfolipase A₂ → menos ácido araquidônico → menos prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos - IL-10 (citocina anti-inflamatória) - IκBα (inibidor endógeno de NF-κB)

1. Transrepressão (trans): GR monomérico interage diretamente com fatores de transcrição inflamatórios:

- NF-κB (Nuclear Factor-κB): o mestre regulador inflamatório — ativado por IL-1, TNF-α, LPS, stress oxidativo → ativa genes de IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, COX-2, iNOS, moléculas de adesão; GR interage com p65 do NF-κB e impede sua ação transativadora - AP-1 (Activator Protein-1 = c-Fos/c-Jun): outro fator de transcrição pró-inflamatório; GR interage com c-Jun → inibe transcrição de metaloproteinases, colagenases

1. Via não-genômica (rápida — segundos a minutos): ativação de segundos mensageiros (cAMP, PKA), interação com receptores de membrana → explica efeitos imediatos de doses altas IV de glucocorticóides (ex: pulsos de metilprednisolona em choque medular, esclerose múltipla, crise de asma)

Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores (mediados principalmente por transrepressão de NF-κB):

• Inibição de síntese de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8, GM-CSF)
• Redução de expressão de moléculas de adesão (ICAM-1, VCAM-1) → menos recrutamento de leucócitos
• Inibição de COX-2 (e indiretamente COX-1 via lipocortina-1) → menos prostaglandinas
• Inibição de fosfolipase A₂ (via lipocortina) → menos leucotrienos, TXA₂, PAF
• Redução de número e função de células imunes: linfopenia (redistribuição de linfócitos para medula, tecidos linfóides — não destruição), eosinopenia, monopenia, mas NEUTROFILIA (neutrófilos são liberados da medula e tem menor marginação)
• Indução de apoptose de eosinófilos e linfócitos T
• Estabilização de mastócitos (menos degranulação)

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA):

• Cortisol endógeno: produção circadiana (pico pela manhã — 8h; nadir à meia-noite); controle por retroalimentação negativa → cortisol alto inibe CRH e ACTH
• Supressão do eixo HPA por glucocorticóides exógenos: glucocorticóides sintéticos inibem CRH e ACTH por retroalimentação negativa → glândulas adrenais ficam sem estímulo → atrofiam → quando o corticoide exógeno é suspendido abruptamente → eixo HPA não consegue produzir cortisol suficiente → insuficiência adrenal aguda (crise adrenal)
• Regra de supressão: uso de ≥7.5 mg/dia de prednisona (ou equivalente) por > 3 semanas = risco de supressão do eixo HPA; quanto mais longa a duração e maior a dose, maior a supressão; doses noturnas suprimem mais (interferem com pico matinal de ACTH)
• Desmame obrigatório: nunca suspender abruptamente glucocorticoide após uso prolongado; reduzir gradualmente (ex: reduzir 10-25% da dose a cada 1-2 semanas) para dar tempo ao eixo HPA de se recuperar
• Crise adrenal (insuficiência adrenal aguda): hipotensão grave, náusea, vômito, febre, confusão, hipoglicemia — pode ser fatal; precipitada por suspensão abrupta de corticoide ou por estresse (infecção, cirurgia) em paciente com supressão HPA; tratamento: hidrocortisona 100 mg IV imediatamente → 50-100 mg IV a cada 6-8h + fluido IV

Glucocorticóides clínicos — equivalências, indicações e efeitos adversos crônicos

Glucocorticóides sintéticos disponíveis e equivalências (dose equivalente anti-inflamatória ao cortisol/hidrocortisona):

| Fármaco | Dose equiv. (mg) | Potência GC | Potência MC | Meia-vida biológica | |---------|-----------------|-------------|-------------|--------------------| | Cortisol/Hidrocortisona | 20 | 1 | 1 | 8-12h | | Prednisona/Prednisolona | 5 | 4 | 0.25 | 12-36h | | Metilprednisolona | 4 | 5 | 0.25 | 12-36h | | Triancinolona | 4 | 5 | 0 | 12-36h | | Dexametasona | 0.75 | 25 | 0 | 36-72h | | Betametasona | 0.6 | 25-40 | 0 | 36-72h |

GC = glucocorticoide; MC = mineralocorticoide

Hidrocortisona (Solu-Cortef® — Pfizer; genérico):

• Cortisol sintético; curta ação biológica (8-12h)
• Potência mineralocorticoide: a maior entre os GC sintéticos → retenção de Na⁺/H₂O, excreção de K⁺ — limita uso em altas doses
• Indicações: insuficiência adrenal (reposição fisiológica: 15-20 mg pela manhã + 5-10 mg à tarde); choque séptico refratário (200-300 mg/dia IV contínuo — ADRENAL trial, APROCCHSS trial: reduz duração de choque, sem impacto em mortalidade de 90 dias definitivo); crise adrenal (100 mg IV bolus); reposição pré-operatória em adrenalectomia ou estresse cirúrgico em suprimidos

Prednisona (Meticorten® — Schering; genérico):

• Pró-fármaco (ativo após conversão hepática em prednisolona pela 11β-HSD1)
• Meia-vida biológica intermediária (12-36h) → tomada 1x/dia pela manhã (imita o pico circadiano, minimiza supressão do eixo HPA)
• Indicações: praticamente toda condição inflamatória/autoimune — AR, LES, vasculites, miosite, sarcoidose, asma (crise aguda ou dependente), DPOC exacerbada, PMR (polimialgia reumática — prednisona 15-30 mg é o tratamento de escolha), hepatite autoimune, nefrose, doença inflamatória intestinal, transplante renal/cardíaco (com outros imunossupressores), linfomas (CHOP, RCHOP), dermatoses inflamatórias, edema cerebral (dexametasona neste caso)
• Dose varia por condição: baixa (2-7.5 mg/dia = dose glicocorticoide "fisiológica" longa — PMR manutenção); moderada (7.5-30 mg/dia — inflamação leve a moderada); alta (40-60 mg/dia — inflamação grave, nefrose, vasculite); pulso (1 g/dia IV de metilprednisolona por 3 dias — nefrite lúpica, vasculite grave)

Dexametasona (Decadron® — EMS; genérico):

• Longa ação biológica (36-72h) + potência muito alta (25x cortisol) + SEM atividade mineralocorticoide
• Indicações específicas: edema cerebral (tumor, abscesso, meningite bacteriana — 0.15 mg/kg IV a cada 6h para proteger contra sequelas neurológicas: meningite bacteriana — DEXAMETHASONE meningitis trial); COVID-19 grave (RECOVERY trial, 2020: dexametasona 6 mg/dia por 10 dias reduziu mortalidade em 28% em pacientes ventilados — resultado histórico); croup viral (laringotraqueobronquite — dose única 0.15-0.6 mg/kg VO ou IM reduz gravidade dramaticamente); hiperplasia adrenal congênita (supressão de ACTH); quimioterapia (pré-medicação antieméticna para cisplatina, antraciclinas); indução de maturação pulmonar fetal (betametasona 12 mg IM por 2 dias em gestante com ameaça de parto pré-termo 24-34 semanas)
• Teste de supressão com dexametasona (Teste de Nugent): 1 mg VO às 23h → cortisol sérico às 8h do dia seguinte; cortisol < 1.8 μg/dL = supressão normal (descarta hipercortisolismo); cortisol ≥ 1.8 μg/dL = teste positivo, investigar Síndrome de Cushing

Betametasona (Celestone® — MSD; genérico): potência similar à dexametasona; uso tópico (dermatite, psoríase — cremes de alta potência) e maturação pulmonar fetal

Metilprednisolona (Solu-Medrol® — Pfizer; genérico; Medrol® VO): 4 mg = 5 mg prednisona; pulsos IV (500-1000 mg/dia) para doenças graves (lúpus, vasculite, lesão medular aguda); formulação IM de depót (Depo-Medrol® 40-80 mg IM) para infiltrações articulares e bursite

Efeitos adversos do uso crônico de glucocorticóides:

• Osteoporose induzida por corticoide: a mais importante com uso prolongado; GC reduzem absorção intestinal de Ca²⁺ (antagonizam vitamina D), aumentam reabsorção renal de Ca²⁺ (perda urinária), inibem osteoblastos (menos formação), ativam osteoclastos (mais reabsorção); risco de fratura maior em doses ≥5 mg/dia por > 3 meses; prevenção: Ca²⁺ 1200 mg/dia + vitamina D 800-1000 UI/dia; iniciar bifosfonato (alendronato 70 mg/semana ou zoledronato 5 mg IV/ano) se FRAX score indica risco elevado ou dose alta/longa prevista; DXA (densitometria) basal em todos que iniciarão tratamento prolongado
• Diabetes mellitus: GC aumentam neoglicogênese hepática + resistência à insulina periférica + reduzem secreção de insulina; hiperglicemia pode aparecer com qualquer dose; piora mais com prednisona à tarde (glicemia sobe 6-8h após dose); monitorar glicemia e tratar com insulina se necessário (metformina não é suficiente para hiperglicemia por corticoide)
• Síndrome de Cushing iatrogênica: com uso prolongado de doses altas → obesidade central (redistribuição de gordura: face de lua cheia, corcova de búfalo), estrias violáceas, fragilidade cutânea, hematomas fáceis, miopatia proximal (fraqueza de pernas para subir escadas), hipertensão, hipogomania, disfunção erétil
• Imunossupressão e infecções oportunistas: risco aumentado de infecções bacterianas, virais (herpes zóster — vacinar em pacientes iniciando GC crônico se possível antes do início), tuberculose (reativação — rastrear PPD/IGRA antes de doses altas/prolongadas), Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP — profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim em doses ≥20 mg/dia por > 4 semanas)
• Miopatia esteróide: fraqueza muscular proximal (especialmente quadríceps e deltóide) por catabolismo proteico muscular; piora com fluorados (dexametasona, betametasona — mais miotóxicos); melhora ao reduzir dose
• Catarata e glaucoma: catarata subcapsular posterior (dose e tempo-dependente); glaucoma por aumento de pressão intraocular (mais com colírio de GC — evitar automedicação ocular com GC)
• Necrose avascular (osteonecrose): principalmente cabeça do fêmur; etiologia não completamente elucidada; mais com pulsos IV e doses altas
• Hipertensão (retenção de sódio + vasoconstricção + mecanismos centrais)
• Efeitos psiquiátricos: euforia, insônia, ansiedade (common com doses altas), psicose esteróide (rara mas grave, mais com altas doses; tratar com haloperidol e reduzir GC)
• Úlcera péptica: GC sozinhos têm risco modest; combinação GC + AINE = risco multiplicado → usar IBP em combinação GC+AINE

Estratégias de minimização de efeitos adversos:

• Dose mínima eficaz; menor duração possível; dose matinal única (imita fisiologia)
• Dias alternados quando possível (em doenças que toleram): menos supressão de eixo HPA
• Tópico/inalatório quando possível (menor absorção sistêmica): asma → corticoide inalatório; psoríase → pomada; Crohn → budesonida de liberação ileal

Perguntas frequentes sobre glucocorticóides