Mecanismo de ação dos glicocorticoides — receptor GR, transativação e transrepressão
GLICOCORTICOIDES (GCs) — visão geral: Provenientes fisiologicamente do córtex adrenal (zona fasciculada) sob controle do ACTH hipofisário e CRH hipotalâmico. Cortisol (hidrocortisona) é o GC endógeno principal. Os GCs sintéticos (prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona) diferem em potência anti-inflamatória, potência mineralocorticoide e meia-vida.
MECANISMO MOLECULAR DOS GLICOCORTICOIDES:
Via genômica (principal, lenta — horas):
- GC difunde passivamente pela membrana celular (lipofílico) → citoplasma → liga-se ao GR (Glucocorticoid Receptor) que está complexado com chaperonas (HSP90, HSP70, immunophilins) em estado inativo
- GC + GR → dissociação das chaperonas → GR ativado → translocação nuclear
- No núcleo, o GR ativado pode agir por 2 mecanismos:
- Transativação (homodímero GR-GR liga-se a GREs — glucocorticoid response elements no DNA → transcrição de genes ANTI-INFLAMATÓRIOS): lipocortina-1 (inibe fosfolipase A2 → menos ácido araquidônico → menos prostaglandinas + leucotrienos), IκBα (inibidor endógeno de NF-κB), IL-10, MKP-1 (inativa MAPK/AP-1) - Transrepressão (GR monômero interage proteína-proteína com NF-κB e AP-1 — os grandes ativadores pró-inflamatórios → inibe sua atividade transcricional sem ligar ao DNA): NF-κB normalmente ativa: IL-1, IL-2, IL-6, TNF, COX-2, MMP, ICAM-1, E-selectina; AP-1 ativa: colagenase, IL-2; a transrepressão de NF-κB é o mecanismo mais importante da imunossupressão/anti-inflamação dos GCs
Via não-genômica (rápida — minutos): em altas doses IV (pulsoterapia) → ação direta em membranas celulares, receptores de membrana e cascatas de sinalização → parte dos efeitos rápidos do pulso de metilprednisolona
EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS/IMUNOSSUPRESSORES dos GCs:
- Redução da permeabilidade vascular (menos edema) + vasoconstrição (via lipocortina-1 e redução de prostaglandinas)
- Inibição do recrutamento e ativação de: neutrófilos (estabilização de membranas), eosinófilos (apoptose), linfócitos T (menos IL-2), macrófagos (menos TNF/IL-1), células dendríticas
- Inibição de COX-2 → menos prostaglandinas (PGE2, PGI2) e tromboxano → ação anti-pirética + anti-inflamatória
- Inibição de fosfolipase A2 → menos leucotrienos → broncodilatação em asma
- Estabilização de mastócitos → menos desgranulação
COMPARAÇÃO DE POTÊNCIAS dos GCs sintéticos (referência: cortisol = 1):
| GC | Potência Anti-inflamatória | Potência Mineralocorticoide | Meia-vida | |----|--------------------------|---------------------------|----------| | Hidrocortisona | 1 | 1 | 8-12h | | Prednisona/Prednisolona | 4 | 0.8 | 12-36h | | Metilprednisolona | 5 | 0.5 | 12-36h | | Triamcinolona | 5 | 0 | 12-36h | | Dexametasona | 25-30 | 0 | 36-54h | | Betametasona | 25-30 | 0 | 36-54h |
- Prednisona = pró-fármaco → convertida em prednisolona no fígado (administrar prednisolona diretamente em hepatopatas);
- Dexametasona e betametasona: maior potência, longa meia-vida, SEM atividade mineralocorticoide → preferidas quando é necessário evitar retenção de sódio e água (hipertensão grave, ICC) e em protocolos de uso único (dexametasona em edema cerebral, laringite subglótica, pré-natal para maturação pulmonar fetal)
Indicações, efeitos adversos, síndrome de Cushing e retirada dos corticosteroides
INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS CORTICOSTEROIDES SISTÊMICOS:
Curto prazo (< 2 semanas) — menor risco de EAs sistêmicos graves:
- Exacerbação de DPOC: prednisolona 40 mg/dia por 5-7 dias → reduz falha de tratamento e encurtamento da internação (REDUCE trial, NEJM 2013: 5 dias equivalente a 14 dias)
- Crise de asma: prednisolona/metilprednisolona até controle + transição para CI
- Laringite/crupe viral: dexametasona dose única 0.15-0.6 mg/kg → reduz edema de glote
- Reação alérgica grave/anafilaxia (segunda linha após epinefrina)
- Náusea pós-quimioterapia: dexametasona 8-20 mg IV + ondansetrona
Médio prazo (2-8 semanas):
- Exacerbação grave de DII (colite ulcerativa, Crohn)
- Nefropatia do IgA ou glomerulonefrite com crescentes em certas situações
- Pneumonia grave por pneumocistose (PCP) em HIV (prednisolona reduz mortalidade em hipóxia grave)
- Hepatite alcoólica grave (discriminant function Maddrey ≥ 32: prednisolona 40 mg/dia por 28 dias, com avaliação de Lille score no dia 7)
Longo prazo (meses a indefinido) — maior risco de EAs sistêmicos:
- Artrite reumatoide: ponte (bridging) enquanto aguarda DMARD; doses baixas (< 7.5 mg/dia de prednisona)
- LES moderado-grave
- Vasculites (poliarterite nodosa, arterite de células gigantes, granulomatose com poliangiite)
- Miopatias inflamatórias (polimiosite, dermatomiosite)
- Sarcoidose com envolvimento pulmonar, cardíaco ou neurológico
- Doença mínima por IgA, sindrome nefrótica por LES
- Manutenção em DII após indução de remissão (budesonida de liberação ileal para DC ileocecal — menor absorção sistêmica)
- Após transplante de órgão (na terapia triple: prednisolona + CNI + MMF)
Protocolos específicos de alta importância:
- COVID-19 grave (RECOVERY trial — NEJM 2021): dexametasona 6 mg/dia por 10 dias → redução de 36% na mortalidade em pacientes em oxigênio suplementar ou ventilação mecânica; sem benefício e possível dano em pacientes sem suporte de O2 (possível imunossupressão prejudicial em fase inicial/replicação viral)
- Meningite bacteriana: dexametasona 0.15 mg/kg 6/6h por 4 dias antes ou com a 1ª dose de antibiótico → reduz edema cerebral e sequelas neurológicas (perda auditiva, seqüelas neurológicas) — especialmente em S. pneumoniae
- Edema cerebral por tumor/metástase: dexametasona 8-16 mg/dia + manutenção 4 mg 6/6h → reduz edema vasogênico perilesional
EFEITOS ADVERSOS — síndrome de CUSHING IATROGÊNICA:
Uso prolongado (> 3 semanas) ou doses moderadas-altas → síndrome de Cushing iatrogênica; risco proporcional à dose e duração:
Sistema endócrino/metabólico:
- Diabetes mellitus (ou piora de DM pré-existente): GCs → estimulam gliconeogênese hepática + induzem resistência à insulina + aumentam apetite; glicemia tipicamente sobe mais no pós-prandial → hipoglicemia noturna é rara; monitorar glicemia em jejum e pós-prandial
- Obesidade central: redistribuição de gordura → acúmulo abdominal, dorso cervical (corcova de búfalo), face em lua cheia; mais difícil de reverter após suspensão
- Dislipidemia: aumento de LDL e triglicérides; risco cardiovascular aumentado
Sistema musculoesquelético:
- Osteoporose e fraturas: GCs inibem os osteoblastos (menos formação óssea) + ativam osteoclastos (via RANKL) → perda óssea rápida nos primeiros 6-12 meses de uso; fraturas vertebrais e de quadril; PREVENÇÃO OBRIGATÓRIA em uso > 3 meses: cálcio 1200 mg/dia + vitamina D 800-1000 UI/dia + bifosfonato (alendronato 70 mg semanal ou zoledronato 5 mg IV anual) para qualquer dose de GC
- Miopatia por corticoide: fraqueza muscular proximal (dificuldade de levantar da cadeira, subir escadas) sem elevação de CPK (diferente da miosite); mais com fluorados (dexametasona, triancinolona) e doses altas; pode ser irreversível se prolongada
Sistema imune/infeccioso:
- Imunossupressão: risco de infecções oportunistas (TB, pneumocistose — PCP — em imunossupressão profunda; candidose sistêmica, aspergilose); reativação de herpes zoster; disseminação de infecções latentes → triagem de TB (PPD/IGRA) antes de GC prolongado; profilaxia de PCP com sulfametoxazol-trimetoprim (SMX-TMP) se dose equivalente > 20 mg prednisona/dia por > 4 semanas
Ocular:
- Catarata subcapsular posterior: associada ao uso de GC inalatório e sistêmico em qualquer duração significativa
- Glaucoma: aumento da pressão intraocular (PIO); mais relevante em predispostos
Sistema cardiovascular:
- Hipertensão arterial: retenção de sódio (efeito mineralocorticoide, mesmo dos GCs de baixa potência mineralocorticoide em doses altas) + vasoconstrição direta
- Edema periférico
Psiquiátrico:
- Euforia, insônia, labilidade emocional, psicose corticóide (raro, mais em altas doses — > 40-60 mg de prednisona)
SUPRESSÃO DO EIXO HHA (Hipotalâmico-Hipofisário-Adrenal):
- GC exógeno suprime o ACTH hipofisário (feedback negativo) → as adrenais param de produzir cortisol → atrofia das glândulas suprarrenais
- Com uso > 3-4 semanas em dose > 10 mg de prednisona equivalente: supressão provável; ao parar abruptamente → sem cortisol endógeno → crise adrenal (choque, hipoglicemia, hiponatremia — Addison agudo)
- NUNCA parar corticoide abruptamente após uso > 3 semanas; esquema de RETIRADA GRADUAL: reduzir dose em 10-20% a cada 1-2 semanas; em doses baixas (< 5-7.5 mg): alternating day dosing + testar o eixo (cortisol matinal às 8h após jejum; se ≥ 18 μg/dL: eixo ativo; < 5 μg/dL: supresso; 5-18 μg/dL: teste de estimulação com ACTH — Synacthen test)
MEDIDAS PREVENTIVAS DURANTE USO PROLONGADO (> 3 meses):
- Densitometria óssea basal e anual
- Bifosfonato + cálcio + vitamina D (profilaxia de osteoporose)
- Glicemia em jejum + HbA1c (rastreio de DM corticóide)
- PA e rastreio cardiovascular
- Triagem de TB (PPD/IGRA) + rastreio de hepatite B + varicela (se não imune, vacinar ANTES de iniciar GC)
- Profilaxia de PCP (SMX-TMP 800/160 mg 3x/semana) em dose > 20 mg/dia por > 4 semanas
- Protetores gástricos (IBP): em uso concomitante com AINEs ou em alto risco (úlcera prévia, antiagregante); GC isolado NÃO requer IBP rotineiro (evidência fraca para profilaxia)