Miastenia gravis — piridostigmina, imunossupressores, rituximabe e eculizumabe: receptor nicotínico de ACh, anticorpos anti-AChR e junção neuromuscular

Fisiopatologia da miastenia gravis — junção neuromuscular e autoanticorpos

MIASTENIA GRAVIS (MG) — doença autoimune da transmissão neuromuscular:

Junção neuromuscular (JNM) — fisiologia normal:

1. Potencial de ação no terminal motor → despolarização do terminal axonal → abertura de canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes → Ca²⁺ intrace→ fusão de vesículas com a membrana pré-sináptica → exocitose de acetilcolina (ACh) (quantum de 5.000-10.000 moléculas)
2. ACh atravessa a fenda sináptica → liga-se aos receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) na placa motora pós-sináptica → abertura do canal iônico do nAChR (permeável a Na⁺ e K⁺) → despolarização da membrana muscular → propagação de potencial de ação muscular → contração
3. A acetilcolinesterase (AChE) na fenda sináptica degrada rapidamente a ACh → encerra a contração

Patofisiologia da MG:

• Anticorpos anti-AChR (anti-receptor nicotínico de acetilcolina): presentes em ~85% dos pacientes com MG generalizada; IgG1 e IgG3 (podem fixar complemento)

- Mecanismo 1 (principal): os anticorpos IgG1/3 anti-AChR ativam o complemento → depósito de C3 na membrana pós-sináptica → destruição da placa motora (simplificação das dobras pós-sinápticas → redução da área de membrana → menos AChR) - Mecanismo 2: cross-linking dos AChRs → endocitose acelerada → degradação dos receptores - Mecanismo 3 (menor): bloqueio funcional do sítio de ligação da ACh

• Anticorpos anti-MuSK (Muscle Specific Kinase — MuSK): em ~6% dos casos; MuSK essencial para o agrupamento dos AChRs na placa motora durante o desenvolvimento e manutenção; anti-MuSK são IgG4 (não ativam complemento → mecanismo diferente); MG anti-MuSK: acometimento orofaríngeo e respiratório mais grave, MENOS resposta a anticolinesterásicos, resposta EXCELENTE ao rituximabe (anti-CD20)
• Anticorpos anti-LRP4 (LDL receptor-related protein 4): em ~2% dos casos duplamente soronegativos; LRP4 é co-receptor de Agrina na formação da placa motora
• MG seronegativa: 10% dos casos (sem anticorpos detectáveis com testes padrão)

Timoma e MG: 10-15% dos pacientes com MG têm timoma (tumor do timo); o timo pode estar envolvido na patogênese (hiperplasia do timo é vista em 65% dos pacientes com MG anti-AChR, especialmente jovens)

Classificação MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America):

• Classe I: fraqueza puramente ocular (ptose, diplopia)
• Classe II: fraqueza leve em qualquer músculo além dos oculares
• Classe III: fraqueza moderada
• Classe IV: fraqueza grave
• Classe V: intubação (crise miastênica)

CRISE MIASTÊNICA: emergência neurológica — fraqueza dos músculos respiratórios → insuficiência respiratória → intubação; desencadeada por: infecção, cirurgia, fármacos (veja abaixo), interrupção de imunossupressores; tratamento: UTI, ventilação se necessário, plasmaférese (remoção rápida de anticorpos — mais rápido que IVIG) ou IgIV (2g/kg em 5 dias), ajuste de imunossupressores

Fármacos que PIORAM a MG (bloqueio neuromuscular ou efeitos imunomoduladores adversos):

• Antibióticos: aminoglicosídeos (bloqueiam a liberação pré-sináptica de ACh), fluorquinolonas, telitromicina
• Betabloqueadores (propranolol, metoprolol)
• Estatinas (miopatia + piora MG)
• D-penicilamina (pode CAUSAR MG autoimune)
• Cloroquina/HCQ em altas doses
• Botulinum toxin (obviamente)
• Procainamida, quinidina (bloqueio de canais de Na⁺ na placa motora)

Piridostigmina, imunossupressores, biológicos e timectomia na miastenia gravis

TRATAMENTO SINTOMÁTICO — PIRIDOSTIGMINA (Mestinon® — ICN/Valeant; genérico):

Mecanismo: inibição REVERSÍVEL da acetilcolinesterase (AChE) na fenda sináptica → ACh acumula-se → mais tempo de interação com os AChRs residuais (mesmo em menor número) → melhora da transmissão neuromuscular; não trata a causa autoimune, apenas melhora os sintomas

Dosagem: 30-90 mg VO 4-6x/dia (início com 30 mg 3-4x/dia → ajustar por resposta); liberação prolongada (Mestinon Timespan® 180 mg) 1-2x/dia para uso noturno; não existe formulação IV aprovada (neostigmina IV é usada em emergência mas pode precipitar crise colinérgica)

Crise colinérgica (superdose de anticolinesterásico): acúmulo excessivo de ACh não só na JNM mas em todas as sinapses colinérgicas → SLUD: Salivação/Sudorese, Lacrimejamento, Urinação, Defecação + fasciculações musculares, bradicardia, broncoespasmo, miose → paradoxalmente mais fraqueza (receptores desensibilizados) → difícil diferenciar clinicamente de crise miastênica (fraqueza em ambas) → teste com edrofônio (Tensilon® — edrofônio 2 mg IV → se MELHORA → crise miastênica; se PIORA → crise colinérgica → suspender anticolinesterásico + atropina IV para efeitos muscarínicos)

Neostigmina (Prostigmin® — ICN; genérico):

• Inibidor de AChE e de BChE; IM ou IV; uso perioperatório (reversão de bloqueio neuromuscular não-despolarizante — rocurônio, vecurônio — + atropina para bloquear efeitos muscarínicos da neostigmina): neostigmina 0.04-0.07 mg/kg IV + atropina 0.015-0.02 mg/kg IV
• Sugamadex (Bridion® — MSD) preferido hoje para reversão do rocurônio/vecurônio (encapsula e inativa o bloqueador — sem efeitos colinérgicos, mais rápido e confiável)

TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSOR CRÔNICO NA MG:

Corticosteróides (prednisona/prednisolona):

• Iniciar com dose baixa (20-25 mg/dia) e aumentar gradualmente (10 mg/semana) até dose eficaz (1 mg/kg/dia, máximo 60-100 mg/dia) → razão: início rápido de alta dose de corticoide pode piorar transitoriamente a MG nas primeiras 2-4 semanas (corticóide-induced worsening → mecanismo incerto, possivelmente estabilização de membrana + redução de ACh release) → titulação lenta reduz esse risco
• Resposta: melhora em 2-4 semanas; pleno efeito em 6-12 meses; depois tentar reduzir dose gradualmente (dose mínima eficaz)
• Limitações de uso prolongado: osteoporose, diabetes, HAS, glaucoma, catarata, imunossupressão

Azatioprina (Imuran® — Aspen; genérico) — poupador de esteroide de PRIMEIRA LINHA:

• Dose: 1-3 mg/kg/dia; início de ação LENTO (6-18 meses para efeito máximo — permite reduzir gradualmente o corticoide)
• Monitorar hemograma (leucopenia), LFTs; teste de TPMT antes de iniciar (ou HGF genético) — acetiladores lentos têm risco de toxicidade grave da azatioprina
• Interação: alopurinol → CONTRAINDICADO (inibe XO → 6-MP acumula → pancitopenia fatal; se necessário alopurinol → reduzir azatioprina para 25%)

Micofenolato de mofetila (MMF) (Cellcept® — Roche; genérico): alternativa à azatioprina; 1-2 g/dia em 2 doses; menos interações que azatioprina; início similar (6-12 meses)

BIOLÓGICOS APROVADOS PARA MG GENERALIZADA:

Eculizumabe (Soliris® — Alexion/AstraZeneca; aprovado FDA 2017 para MG refratária anti-AChR+):

• Anticorpo monoclonal anti-C5 (componente do complemento) → bloqueia a clivagem de C5 → sem formação de C5a (anafilatoxina) e C5b-9 (complexo de ataque à membrana — MAC) → sem destruição mediada por complemento dos AChRs na placa motora
• Trial REGAIN (Lancet Neurol 2017): MG anti-AChR+, QMG (Quantitative Myasthenia Gravis score) ≥ 12, refratária → eculizumabe 900 mg/semana x4 → 1200 mg a cada 2 semanas → melhora significativa de QMG, MGC e MG-ADL vs placebo
• Risco: meningocócica (Neisseria meningitidis) → eculizumabe inibe o complemento terminal → perda da lise mediada por complemento de bactérias encapsuladas → VACINAÇÃO MENINGOCÓCICA OBRIGATÓRIA pelo menos 2 semanas antes do início (ACWY + B); profilaxia com penicilina V 250 mg 2x/dia por 2 anos (ou penicilina de depósito)
• Ravulizumabe (Ultomiris® — Alexion): anti-C5 de meia-vida longa → dose a cada 8 semanas em vez de cada 2 semanas; aprovado FDA 2022 para MG

Rituximabe (Rituxan® — Genentech/Biogen; Mabthera® — Roche; biossimilares): anti-CD20 → depleção de linfócitos B → redução de produção de autoanticorpos; particularmente eficaz em MG anti-MuSK (muito mais responsiva ao rituximabe que anti-AChR); uso off-label (sem aprovação específica para MG mas amplamente utilizado); 375 mg/m² IV 1x/semana por 4 semanas OU 1000 mg IV 2 vezes com intervalo de 2 semanas

Efgartigimod (Vyvgart® — argenx; aprovado FDA 2021 para MG anti-AChR+):

• Fragmento Fc do anticorpo (FcRn blocker): bloqueia o receptor neonatal Fc (FcRn) → o FcRn recicla as IgG (normalmente: IgG são endocitadas, se ligam ao FcRn → pH ácido no lisossomo → FcRn liga-se fortemente a IgG → IgG não é degradada → recirculam; bloqueio de FcRn → IgG são degradadas nos lisossomos → queda em 50-75% de todos os anticorpos IgG circulantes, incluindo anti-AChR)
• ADAPT trial (NEJM 2021): efgartigimod 10 mg/kg IV 1x/semana por 4 semanas → melhora em MG-ADL e QMG; ciclos repetidos se necessário
• Rozanolixizumabe e zilucoplan (anti-C5 subcutâneo): outros aprovados em 2023

TIMECTOMIA:

• MGTX trial (NEJM 2016): timectomia extendida vs prednisona isolada em MG anti-AChR+ não-timomatosa, generalizada, em pacientes 18-65 anos → 3 anos de follow-up → timectomia + prednisona superior à prednisona isolada: menor dose de prednisona necessária, mais pacientes em remissão mínima, menos hospitalizações
• Indicada em: MG com timoma (ressecar o tumor); MG anti-AChR+ generalizada não-timomatosa em adultos jovens-médios (melhor prognóstico de remissão)
• Não indicada em: MG anti-MuSK+ (timo normal nessa forma); MG ocular isolada; idosos > 65-70 anos (menor benefício); seronegativo

Perguntas frequentes sobre miastenia gravis