Penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos — antibióticos β-lactâmicos: mecanismo de inibição da PBP, gerações de cefalosporinas, ESBL e carbapenemase

Parede celular bacteriana e o mecanismo dos β-lactâmicos

Parede celular bacteriana — a estrutura essencial do alvo dos β-lactâmicos:

• A parede celular bacteriana é composta por peptidoglicano (mureína): polímero de NAM (N-acetilmuramato) e NAG (N-acetilglucosamina) alternados, conectados por cadeias laterais de pentapeptídeos; essas cadeias são ligadas transversalmente (cross-linked) por transpeptidases (= PBPs — Penicillin-Binding Proteins) → formam uma malha rígida que resistem à pressão osmótica interna (que seria 5-20 atm em bactérias Gram-positivas) e mantêm a forma bacteriana
• Bactérias Gram-positivas: parede espessa de peptidoglicano (múltiplas camadas, 30-100 nm) na face externa; SEM membrana externa
• Bactérias Gram-negativas: camada de peptidoglicano FINA (única camada, 5-10 nm) entre a membrana interna (citoplásmica) e a membrana externa (contém LPS — lipopolissacarídeo → endotoxina; e porinas que formam canais para nutrientes e antibióticos)
• Síntese do peptidoglicano: ocorre em 3 fases: citoplásmica (síntese dos precursores UDP-NAM-pentapeptídeo e UDP-NAG), na membrana (transportador lipídico = bactoprenol; formação de unidades monoméricas); na face extracelular: transpeptidase / PBP realiza a transpeptidação — reação onde o D-Ala-D-Ala terminal do pentapeptídeo é cortado e a serina do sítio ativo da PBP ataca covalentemente → ligação cruzada entre as cadeias → estrutura rígida

Mecanismo dos β-lactâmicos:

• O anel β-lactama mimetiza estruturalmente o substrato normal da PBP (o D-Ala-D-Ala): a serina do sítio ativo da PBP ataca covalentemente o carbonil do anel β-lactama → forma um complexo acil-enzima ESTÁVEL (ao contrário do substrato normal que é rapidamente hidrolisado → o β-lactama TRAVA a PBP de forma prolongada) → PBP inativada → sem síntese de novas ligações cruzadas → parede enfraquecida → lise osmótica (quando a bactéria tenta se dividir, a parede nova é fraca → pressão osmótica interna → explosão → morte)
• Bactericidas: β-lactâmicos são bactericidas (matam a bactéria); dependentes de tempo (T>MIC — o tempo em que a concentração livre supera a MIC é o preditor de eficácia — não o pico); infusão prolongada ou contínua de carbapenêmicos e piperacilina-tazobactam melhora a eficácia farmacêutica por maximizar T>MIC
• β-lactâmicos NÃO são eficazes em: Mycobacterium tuberculosis (parede com alto teor de ácidos micólicos em vez de peptidoglicano acessível); micoplasmas e ureaplasmas (sem parede celular); bactérias intracelulares (os β-lactamas não penetram bem intracelularmente)

Resistência bacteriana aos β-lactâmicos — mecanismos:

1. β-lactamases: enzimas que hidrolisam o anel β-lactama antes de chegar à PBP; TEM, SHV (em Gram-negativos); ESBL (Extended-Spectrum β-Lactamase — hidrolisam penicilinas E cefalosporinas de 3ª/4ª geração → resistência ampla); Carbapenemases (KPC, NDM, OXA, VIM, IMP — hidrolisam também carbapenêmicos = resistência a quase todos os β-lactâmicos)
2. Alteração de PBP: MRSA (S. aureus resistente à meticilina) tem PBP2a (gene mecA) com baixa afinidade por todos os β-lactâmicos → resistência completa à classe; PRSP (S. pneumoniae) → PBPs modificadas; Enterococcus resistente (pbp5 de alta afinidade reduzida)
3. Redução de permeabilidade: perda de porinas nos Gram-negativos → β-lactâmico não consegue atravessar membrana externa
4. Bombas de efluxo: expulsam ativamente o antibiótico da bactéria

Penicilinas, inibidores de β-lactamase, cefalosporinas e carbapenêmicos

PENICILINAS:

Penicilina G e Penicilina V:

• Penicilina G (Benzetacil® — EMS; genérico): injetável (IM, IV); Benzilpenicilina benzatina (Benzetacil® 1.2 MUI IM) = penicilina de depósito → IM → liberação lenta por semanas; indicação ÚNICA: faringite estreptocócica (profilaxia de febre reumática), sífilis, erisipela
• Penicilina V (Pen-Ve-Oral® — genérico): oral, ácido-estável; faringite estreptocócica
• Espectro estreito: principalmente Gram-positivos (Streptococcus, Treponema pallidum); S. aureus (produtores de penicilinase: > 95% hoje)

Aminopenicilinas — Amoxicilina e Ampicilina:

• Amoxicilina (Amoxil® — GSK; genérico): oral 500-875 mg 3x/dia ou 1g 2x/dia; espectro estendido para alguns Gram-negativos (E. coli comunitária sensível, Haemophilus influenzae sensível, Salmonella); indicações: otite média, sinusite bacteriana, pneumonia comunitária leve, faringite estreptocócica, H. pylori (triple terapia)
• Ampicilina (genérico): IV equivalente à amoxicilina; meningite por Listeria (ampicilina + gentamicina); enterococos sensíveis
• Amoxicilina + clavulanato (Augmentin® — GSK; Clavulin® — GSK; Amoxil BD® — GSK; genérico): IBLQ (Inibidor de β-Lactamase) clavulanato inibe irreversivelmente β-lactamases TEM e SHV → restaura atividade da amoxicilina contra produtores de β-lactamase; espectro: S. aureus produtor de penicilinase, Haemophilus, Moraxella, anaeróbios da orofaringe → indicações: sinusite bacteriana, DPOC exacerbada, mordedura de animal, celulite
• Ampicilina + sulbactam (Unasyn® — Pfizer; genérico): IV; sulbactam inibe β-lactamases + tem atividade intrínseca contra Acinetobacter; indicações: infecções intra-abdominais, infecções de pele/partes moles

Penicilinas anti-Pseudomonas:

• Piperacilina-tazobactam (Pip-Tazo, Tazocin® — Pfizer; genérico): 4,5 g IV a cada 6h (ou infusão prolongada 4h para otimizar T>MIC); tazobactam inibe β-lactamases TEM/SHV (mas NÃO ESBL e NÃO carbapenemases); espectro: Gram-positivos + Gram-negativos incluindo Pseudomonas aeruginosa e anaeróbios (Bacteroides fragilis); indicações: pneumonia hospitalar, infecções intra-abdominais graves, sepse de foco urinário, infecções de pele e partes moles necrotizantes
• Ticarcilina-clavulanato: similar, pouco usado

CEFALOSPORINAS (evolução por geração):

1ª Geração (cefazolina IV, cefalexina VO): principalmente Gram-positivos (S. aureus MSSA, Streptococcus) + alguns Gram-negativos (E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis comunitários); indicação: profilaxia cirúrgica (cefazolina 1-2g IV 30-60 min antes da incisão); infecções de pele e partes moles; infecções do trato urinário comunitárias (cefalexina)

2ª Geração (cefuroxima, cefoxitina, cefaclor): melhor cobertura de Gram-negativos que 1ª geração; cefoxitina (cefamicina → estruturalmente modificada → estável contra cefalosporinases) cobre anaeróbios (Bacteroides fragilis) → cirurgia abdominal

3ª Geração (ceftriaxona IV, cefotaxima IV, ceftazidima IV, cefdinir VO, cefixima VO):

• Ótima cobertura de Gram-negativos; ceftazidima cobre Pseudomonas
• Ceftriaxona (Rocefin® — Roche; genérico): 1-2 g IV/IM 1x/dia (meia-vida 8h); biliar como principal via de eliminação (pode ser usada em IR sem ajuste); indicações: pneumonia comunitária hospitalizada, meningite bacteriana (+ dexametasona), gonorréia (dose única 500 mg IM), celulite grave, infecção de trato urinário complicada, febre tifóide, doença de Lyme, sepse de foco urinário e abdominal (sem Pseudomonas)

4ª Geração (cefepima IV): cobre Pseudomonas + Gram-positivos + ESBL parcialmente (debate); 1-2 g IV a cada 8-12h; pneumonia hospitalar, sepse, neutropenia febril

5ª Geração (ceftarolina, ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam):

• Ceftarolina (Teflaro® — EUA): cobre MRSA (liga-se à PBP2a com alta afinidade!) + MSSA + Gram-negativos; pneumonia comunitária grave, infecções de pele
• Ceftolozano-tazobactam (Zerbaxa® — MSD): excelente cobertura de Pseudomonas MDR (multidrug resistant) incluindo ESBL producers; não cobre carbapenemase-produtores; pneumonia por Pseudomonas, infecções urinárias complicadas
• Ceftazidima-avibactam (Avycaz® — Pfizer): avibactam inibe KPC, OXA, ESBL mas NÃO NDM (metalo-β-lactamase); cobertura de carbapenemase KPC-produtores; última reserva em Enterobacterales KPC e Pseudomonas MDR

CARBAPENÊMICOS (amplo espectro):

• Estrutura: anel β-lactama + sistema bicíclico modificado → resistentes às β-lactamases comuns + ESBLs; NÃO resistentes às carbapenemases (KPC, NDM, OXA, VIM, IMP)
• Espectro: virtualmente todos os Gram-positivos (exceto MRSA, Enterococcus resistente) + todos os Gram-negativos (exceto MRSA) + anaeróbios; considerados o último recurso para infecções graves
• Imipenem-cilastatina (Tienam® — MSD; genérico): cilastatina inibe a desidrogenase renal que degradaria o imipenem nos túbulos → mantém nível urinário ativo; espectro levemente mais ativo contra Gram-positivos; desvantagem: provoca convulsões (especialmente em dose alta ou IR — reação do imipenem com GABA-A nos neurônios) → limitar em neurológicos
• Meropenem (Meronem® — AstraZeneca; genérico): sem potencial convulsivante; espectro similar ao imipenem; preferido em meningite (imipenem contraindicado por convulsões)
• Ertapenem (Invanz® — MSD): 1x/dia (meia-vida longa); NÃO cobre Pseudomonas ou Acinetobacter; bom para ESBL-produtores comunitários (E. coli, Klebsiella); Infecções comunitárias complicadas sem Pseudomonas
• Doripenem: similar ao meropenem; menor potencial convulsivante
• Combinações com novos inibidores de β-lactamase: meropenem-vaborbactam (Vabomere®), imipenem-cilastatina-relebactam (Recarbrio®): cobrem carbapenemase KPC; meropenem-imipenem + ceftazidima-avibactam ou aztreonam: para NDM (metalo-carbapenemase que avibactam não inibe, mas aztreonam — azeonam não é hidrolisado por NDM → combinação com inibidor ESBL)
• Tigeciclina (Tygacil® — Pfizer): glicilciclina (derivado da minociclina); bacteriostático; cobertura pan-resistente (MRSA, Enterococcus resistente, ESBL, Acinetobacter MDR); NÃO indicado em bacteremia (penetração tissular excessiva, baixo nível sérico) e NÃO para pneumonia (pior outcomes no trial vs comparadores); reserva para infecções de partes moles e intra-abdominais sem bacteremia

Perguntas frequentes sobre antibióticos β-lactâmicos