Óxido Nítrico (NO): síntese, NOS endotelial e mecanismo vasodilatador
Óxido Nítrico (NO) — gasotransmissor, molécula radical livre (·NO):
- Descoberto como EDRF (Endothelium-Derived Relaxing Factor) por Furchgott, Ignarro e Murad (Nobel de Medicina 1998)
- Não é armazenado em vesículas — sintetizado on demand, difunde livremente por membranas
- Meia-vida de segundos → ação local, parácrina
NOS (Nitric Oxide Synthase) — 3 isoformas, todas convertem L-Arginina + O₂ → L-Citrulina + NO:
- Cofatores necessários: NADPH, BH4 (tetraidrobiopterina), FAD, FMN, calmodulina, heme
eNOS (NOS3 — Endotelial) — constitutiva, regulada por Ca²⁺/calmodulina:
- Expressa em endotélio vascular; ativada por estresse de cisalhamento (shear stress), VEGF, bradicinina, acetilcolina, estrogênio, exercício
- Produz baixas concentrações de NO → vasodilatação, anti-inflamatório, antiagregante plaquetário, antiateroesclerótico
- Mecanismo vasodilatador:
1. Estímulo → ↑ Ca²⁺ endotelial → Ca²⁺-Calmodulina → ativa eNOS 2. eNOS produz NO → difunde para célula muscular lisa vascular adjacente 3. NO → ativa sGC (soluble guanylate cyclase, Guanilato Ciclase Solúvel) → GTP → GMPc (3',5'-cyclic GMP) 4. GMPc → ativa PKG (Proteína Quinase G) → fosforila MLCK (miosina light chain kinase) e canais de K⁺ → relaxamento do músculo liso → vasodilatação 5. PDE5 (Fosfodiesterase-5, predominante em corpo cavernoso e pulmão) → degrada GMPc → término da vasodilatação 6. Inibidores de PDE5 → ↑ GMPc → ↑ vasodilatação
nNOS (NOS1 — Neuronal) — constitutiva, Ca²⁺/CaM:
- Neurônios (incluindo NANC do pênis — non-adrenergic non-cholinergic): NO como neurotransmissor
- Cerebelo (coordenação motora), mediação de excitotoxicidade (excesso → neuro-damage), relaxamento de esfíncteres GI
iNOS (NOS2 — Induzível) — independente de Ca²⁺; induzida por citocinas (LPS, TNF, IL-1, IFN-γ) em macrófagos, células endoteliais, hepatócitos:
- Produz altas concentrações de NO → ativa peroxinitrito (NO + O₂⁻ → ONOO⁻) → citotóxico
- Mecanismo de defesa contra bactérias e patógenos intracelulares
- Em excesso: choque séptico (vasodilatação maciça mediada por iNOS → hipotensão refratária → NO como alvo em sepse)
Sildenafila, tadalafila e vardenafila: ereção, disfunção erétil e hipertensão pulmonar
Ereção peniana — fisiologia:
- Estímulo sexual → neurônios NANC do pênis liberam NO + VIP (vasoactive intestinal peptide)
- NO no corpo cavernoso → ativa sGC → ↑ GMPc → relaxamento do músculo liso cavernoso → artérias helicinas se dilatam → sangue aflui → corpus cavernosum enche
- Oclusão das veias de drenagem (compressão contra túnica albugínea) → ereção
- Detumescência: PDE5 degrada GMPc → músculo liso re-contrai
IPDE5 — Inibidores de Fosfodiesterase-5:
- Inibem competivelmente PDE5 → mais GMPc → mais vasodilatação cavernosa E pulmonar
- Requerem estimulação sexual (NO endógeno precisa estar presente) — não causam ereção sem estímulo
Sildenafila (Viagra® — Pfizer; Revatio® para HP):
- Descoberta acidental durante desenvolvimento para angina (fase I/II, 1991-1992); voluntários relataram ereções → redirecionamento para DE
- Oral 25-50-100 mg; absorção rápida; pico em 60 min; meia-vida 3-5h → ação de 4-6h
- Metabolismo: CYP3A4 (principal) e CYP2C9 → metabolito ativo (N-desmetil-sildenafila)
- Efeitos adversos: cefaleia (25%), flushing (10%), dispepsia, rinite, visão azulada (inibição leve de PDE6 em fotorreceptores), NAION (neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica — raro)
- Contraiindicações: nitratos orgânicos (qualquer forma: dinitrato de isossorbida, mononitrato, nitroglicerina, nitroprussiato) → sinergismo → hipotensão grave potencialmente fatal
- Hipertensão Pulmonar Arterial (HPA): Revatio® 20 mg 3x/dia — vasodilatação pulmonar seletiva (PDE5 altamente expresso em vasculatura pulmonar); aprovado FDA 2005
Tadalafila (Cialis® — Eli Lilly; Adcirca® para HP):
- Meia-vida muito longa: 17-36 horas → ação até 36h ("The Weekend Pill")
- 10-20 mg on-demand ou 2.5-5 mg diário (para uso diário ou HPB)
- HPB (Hiperplasia Prostática Benigna): tadalafila 5 mg/dia aprovado — relaxa músculo liso uretral e prostático (PDE5 presente no trato urinário inferior); único IPDE5 aprovado para DE + HPB
- Hipertensão Pulmonar: Adcirca® 40 mg 1x/dia (Estudos PHIRST): melhora distância em teste de caminhada de 6 min, retarda progressão clínica
- Inibição de PDE11 também → possíveis efeitos no músculo esquelético e testículo (relevância clínica incerta)
Vardenafila (Levitra® — Bayer) e Avanafila (Stendra® — Vivus):
- Vardenafila: similar sildenafila, inibição mínima de PDE6 (menos distúrbio visual); meia-vida 4-5h; 5-20 mg
- Avanafila: mais seletiva para PDE5 vs PDE6/PDE11; onset mais rápido (15-30 min), menos efeitos visuais; 50-200 mg; aprovada 2012 FDA
Alprostadil (PGE1 — Prostaglandina E1) — vasodilatador alternativo para DE:
- Mecanismo: ativa EP receptor → ↑ cAMP → relaxa músculo liso cavernoso (mecanismo diferente de NO/GMPc)
- Formas: uretrais (MUSE® — pellet intrauretral 125-1000 µg) ou injeção intracavernosa (Caverject®, EDEX®) 2.5-20 µg
- Eficaz quando IPDE5 falha (neuropatia diabética severa, lesão raquimedular)
- Custo elevado, menos conveniente; efeito local
Nitratos orgânicos — antianginosos vasodilatadores por liberação de NO:
- Nitroglicerina (NTG) sl, IV, transdérmica; Dinitrato de isossorbida oral; Mononitrato de isossorbida (ISMO®)
- Convertem espontaneamente a NO no organismo → guanilato ciclase → GMPc → vasodilatação venosa (pré-carga ↓) e arteriolar (pós-carga ↓) → alívio de angina
- Tolerância a nitratos: uso contínuo → dessensibilização de sGC (sulfidrilação); janela de 10-12h livre de nitrato previne tolerância
- Contraindicação absoluta com IPDE5 (sildenafila, tadalafila, vardenafila): ambos potenciam vasodilatação mediada por GMPc → hipotensão profunda → síncope, IAM
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