Receptores opioides e mecanismo de analgesia — farmacologia básica
Receptores Opioides — GPCRs (Gi-coupled):
- μ (mu / MOR — OPRM1): principal alvo analgésico; também: euforia, sedação, depressão respiratória, constipação, miose, supressão hormonal (↓ FSH/LH → hipogonadismo em uso crônico), dependência física
- κ (kappa / KOR — OPRK1): analgesia espinhal, sedação, disforia (ao contrário do μ, ativação de κ causa disforia e alucinações — razão por que agonistas κ puros não são usados clinicamente)
- δ (delta / DOR — OPRD1): modulação de humor, analgesia
- NOP (nociceptin/orphanin FQ receptor — OPRL1): nociceptina como ligante endógeno; anti-analgésico em baixas doses, pró-analgésico em altas doses
Opioides endógenos:
- Encefalinas (Leu- e Met-encefalina): pentapeptídeos; agonistas δ > μ; degradadas rapidamente por encefalinases
- β-endorfina: 31-aa; agonista μ potente; secretada pela hipófise; liberada em exercício físico ("runner's high"), estresse, acupuntura
- Dinorfinas: agonistas κ; papel em estresse, dor, processamento emocional
- Nociceptina (N/OFQ): agonista NOP; modulação complexa da dor
Mecanismo de analgesia opioide:
- Pré-sináptico (principal): opioides → receptor μ → Gi → ↓ adenilil-ciclase → ↓ AMPc → abertura de canais K+ (hiperpolarização) E fechamento de canais Ca2+ voltagem-dependentes → redução de liberação de neurotransmissores excitatórios (glutamato, SP) → menos transmissão nociceptiva
- Pós-sináptico: hiperpolarização de neurônio pós-sináptico → dificulta propagação do sinal de dor
- Ativação de vias descendentes inibitórias: opioides na substância periaquedutal cinzenta (PAG) → desinibem vias serotoninérgicas e noradrenérgicas descendentes → inibição espinhal de dor
- Periférico: receptores μ nas terminações nervosas periféricas (upregulation em inflamação) → opioides periféricos (injections intra-articulares) podem reduzir dor inflamatória
Tolerância, dependência física e dependência psicológica:
- Tolerância: com uso repetido, a mesma dose produz resposta reduzida → need for dose escalation; mecanismo: downregulação de receptores μ (receptor internalization), desensibilização de Gi, neuroadaptação downstream
- Dependência física: adaptação neuronal que causa síndrome de abstinência quando o opioide é suspenso abrupramente; síndrome de abstinência opioide: rinorreia, lacrimejamento, piloereção, taquicardia, diaforese, câimbras abdominais, diarreia, mialgias, insônia, ansiedade — desconfortável mas não fatal (diferente de abstinência de álcool e BZD)
- Dependência (Transtorno por Uso de Opioides — TUO): uso compulsivo apesar das consequências, perda de controle, uso para alívio emocional/psicológico além de dor física; é uma doença crônica neurobiológica; não é "falta de força de vontade"
- Hiperalgesia induzida por opioides (OIH): com uso crônico de altas doses, alguns pacientes desenvolvem MAIOR sensibilidade à dor — exacerbação paradoxal; mecanismo: sensibilização de vias nociceptivas (NMDA, colecistocinina, dinorfina-κ); dose reduction ou rotação de opioide pode ajudar
Morfina, oxicodona, fentanila e metadona — comparação e usos clínicos
Morfina (Dimorf® / MS Contin® / genérico) — o protótipo e padrão de referência:
- Agonista μ puro; extraída do ópio (Papaver somniferum); padrão de referência para comparação (dose equianalgésica relativa a morfina 10 mg IV)
- Formulações: sulfato de morfina IV/IM/SC; comprimido IR (de liberação imediata); comprimido SR/ER (liberação prolongada — MS Contin®, Avinza®; q8-12h); solução oral; epidural/intratecal
- Metabolismo hepático extenso: glucuronidação → morfina-6-glucuronide (M6G, ativo, analgésico mais potente que morfina, acumula em IRenal!) e morfina-3-glucuronide (M3G, sem ação analgésica, pró-convulsivante em altas doses)
- Precaução em IRenal: M6G e M3G acumulam → risco de sedação prolongada, depressão respiratória, mioclonias/convulsões → preferir oxicodona ou hidromorfona em IRenal moderada-grave; fentanila ou metadona em IRenal grave (metabolismo não renal)
- Indicações: dor oncológica, dor aguda pós-operatória, dor do infarto (morfina IV — questionada modernamente em SCA por estudo CRUSADE — vasoconstrição venosa, reduz biodisponibilidade de antiagregantes), dispneia refratária (DPOC grave, ICC)
Oxicodona (OxyContin® / Targin® [oxicodona + naloxona] / Panlor® / genérico):
- Agonista μ (e κ parcialmente) semi-sintético; 1.5x mais potente que morfina VO
- Formulações: IR (5, 10, 20 mg q4-6h), ER/CR (10-80 mg q12h); Targin® combina oxicodona ER + naloxona ER (1:2) — naloxona no intestino previne constipação sem reverter analgesia central (naloxona é metabolizada no fígado em first-pass → não absorvida sistemicamente em dose usual)
- Metabolismo: CYP3A4 (principal → noroxycodone, inativa) + CYP2D6 (menor → oxymorphone, ativa mas menor contribuição); interações: inibidores de CYP3A4 (cetoconazol, ritonavir) → aumentam oxicodona → toxicidade; CYP2D6 poor metabolizers = menos oximorfona
- OxyContin® IR: a formulação "original" IR foi associada à crise de opioides nos EUA (anos 2000-2010) — purdue pharma comercializou agressivamente como "menos viciante" — falsidade comprovada → milhões de dependentes e mortes
- Formulação abuse-deterrent (OxyContin ND): comprimido que se dissolve em gel se triturado → dificulta injeção e inalação; mas não impede abuso oral
Fentanila (Fentanil® / Durogesic® — patch / Actiq® — lolipop oral transmucoso / Abstral® — sublingual):
- Agonista μ 100x mais potente que morfina (100 μg IV ≈ 10 mg morfina IV)
- Altamente lipossolúvel → cruzagem rápida de BHE → início de ação muito rápido (IV: 1-2 min; transdérmico: demora 12-24h para atingir nível terapêutico)
- Patch transdérmico (Durogesic® 12.5-100 μg/h): para dor crônica oncológica ou não-oncológica estável; trocar q72h (q48h em alguns pacientes com metabolismo rápido); NÃO usar em dor aguda ou em opioides-naive sem titulação prévia (risco de depressão respiratória grave); calor (febre, banho quente, bueiro) aumenta absorção → risco de toxicidade
- Fentanila de início rápido (ROO — Rapid-Onset Opioids): para dor irruptiva oncológica (breakthrough pain): lolli transmucoso (Actiq® 200-1600 μg), sublingual (Abstral®), nasal (Instanyl®) → início em 5-15 min → alívio de episódio de dor intensa
- Metabolismo hepático via CYP3A4 → norfentanila (inativa); praticamente sem metabólitos ativos → seguro em IRenal
- Fentanila IV anestésica: principal opioide em anestesia geral (bolus 1-3 μg/kg + infusão 1-2 μg/kg/h); sufentanila (5-10x mais potente), alfentanila, remifentanila (metabolizada por esterases plasmáticas → offset extremamente rápido = ideal para infusão intraoperatória)
- Crise de opioides nos EUA — fentanila ilícita: fentanila e análogos sintéticos (carfentanila — 10.000x mais potente que morfina) adicionados ao mercado ilícito de drogas → overdoses em massa; maior causa de morte por overdose nos EUA atualmente
Metadona (Metadone® / genérico):
- Agonista μ (principal) + κ + antagonista NMDA (mecanismo adicional = analgesia neuropática) + inibição de recaptação de serotonina e noradrenalina
- Meia-vida muito longa e variável (8-59h!) → risco de acúmulo e overdose retardada
- QT prolongamento: bloqueia canal K+ HERG → QT longo → TdP (Torsades de Pointes); ECG antes de iniciar; cuidado com outros QT-prolongadores; manter QTc <500 ms
- Indicações: (1) Tratamento de manutenção da dependência de opioides (programa metadona — clínicas especializadas; dose diária supervisionada 60-120 mg/dia); (2) Dor crônica complexa (oncológica refratária; dor neuropática por ação NMDA); (3) Rotação de opioide em dor refratária
- Conversão de outros opioides → metadona é complexa e não-linear (não usar tabelas de equianalgesia simples): relação de potência aumenta quanto maior a dose do opioide anterior (exemplo: morfina 300 mg/dia = metadona ~30 mg/dia, mas morfina 1000 mg/dia = metadona ~100 mg/dia — proporção muda); sempre consultar especialista ou farmacêutico clínico
- Interações extensas: CYP3A4 e CYP2D6; amiodarona, fluconazol, eritromicina aumentam metadona; rifampicina, carbamazepina reduzem drasticamente
Buprenorfina, naloxona e naltrexona — tratamento de dependência e reversão de overdose
Buprenorfina (Bupren® / Subutex® / Suboxone® [buprenorfina+naloxona]):
- Agonista PARCIAL μ (MOR): diferença fundamental do morfina/oxicodona (agonistas COMPLETOS)
- Agonismo parcial = efeito "teto": em doses altas, não aumenta mais a depressão respiratória nem a euforia → janela de segurança maior vs overdose (embora não seja completamente segura sozinha) - Alta afinidade pelo receptor μ (Kd ~1 nM = um dos maiores entre opioides) → desloca outros opioides do receptor → uso em supressão de craving
- Agonista κ parcial ou antagonista → pode causar disforia em alguns pacientes
- Cinética única: semi-vida longa (24-72h por reentrada entero-hepática) → dose única diária (ou até QOD = a cada dois dias) após titulação
- Formulações:
- Subutex® SL (sublingual): 2-24 mg/dia SL; para uso em clínica supervisionada - Suboxone® SL/bucal (buprenorfina + naloxona 4:1): naloxona é adicionada para deterrer abuso IV (se injetado, naloxona é ativa e causa abstinência; SL/bucal = naloxona é pouco absorvida = buprenorfina ativa); padrão nos EUA para OAT (Opioid Agonist Therapy) - Buvidal® SC long-acting (buprenorfina depot SC): 64-128 mg/mês SC; elimina necessidade de dose diária → melhor adesão; aprovado Europa/Austrália - Probuphine® subdermal implant: 4 implantes SC por 6 meses - Buprenorfina transdérmica (Norspan® patch — 5-20 μg/h q7 dias): para dor crônica leve-moderada (não para dependência, na dose transdérmica é doses muito baixas)
TDO (Tratamento da Dependência de Opioides — OAT — Opioid Agonist Therapy):
- Buprenorfina/naloxona (Suboxone®): tratamento padrão-ouro para TUO (Transtorno por Uso de Opioides); iniciado após síndrome de abstinência leve-moderada (COWS score ≥8-12 = "clinical opiate withdrawal scale") para evitar precipitação de abstinência aguda
- Metadona (programa metadona): alternativa; mais restrições de dispensação; mais eficaz em dependência grave de alta dose; sem dose teto de depressão respiratória (risco maior de overdose)
- A MEDICAÇÃO É ESSENCIAL: TUO sem medicação vs com medicação: mortalidade reduzida em 50-75% com OAT; taxa de recidiva e morte por overdose muito menor; sem tratamento, TUO tem mortalidade de 2-3%/ano (overdose, HIV, hepatite, violência)
Indução de buprenorfina — protocolo STANDARD e LOW-DOSE (micro-dosing):
- Protocolo padrão: aguardar 12-24h após último uso de opioide de curta ação (morfina, heroína) ou 24-72h para opioide de longa ação (metadona) até que COWS ≥8-12 → iniciar buprenorfina 2-4 mg SL → checar 1h → se sem abstinência precipitada e com alívio → continuar escalonando
- Risco de abstinência precipitada: buprenorfina (alta afinidade μ) desloca agonistas completos do receptor mas como agonista parcial → menor ativação → fenômeno de abstinência precipitada aguda = EVITAR iniciando em estado de baixa ativação opioide
- Microindução (low-dose induction): iniciar buprenorfina em doses muito baixas (0.1-0.2 mg SL) enquanto mantém o opioide de abuso → aumentar buprenorfina gradualmente ao longo de 4-7 dias enquanto reduz o opioide → sem abstinência precipitada; útil para: usuários de fentanila (que está presente nos receptores por mais tempo), usuários em altas doses de metadona, ou qualquer paciente onde a espera de abstinência não é possível
Naloxona (Narcan® — Pfizer / Adapt Pharma; injeção IV/IM/IN) — antídoto de overdose:
- Antagonista μ puro (e κ, δ); desloca agonistas do receptor sem ativá-lo → reversão COMPLETA de analgesia + euforia + depressão respiratória
- Uso em overdose de opioides (emergência):
- Reconhecimento: tríade — miose (pupilas puntiformes), depressão respiratória (FR <8-12), inconsciência - Naloxona IV: 0.4-2 mg IV, IM ou SC → repete q2-3 min até 10 mg se necessário; início de ação: 2-5 min IV - Meia-vida CURTA (60-90 min): menor que a maioria dos opioides → risco de renarcotização (o opioide supera a naloxona) → monitorar por pelo menos 4-6h após reversão; repetir doses ou infusão contínua se opioide de longa ação (metadona!)
- Naloxona nasal (Narcan® nasal spray): 4 mg/0.1 mL intranasal; pode ser administrada por leigos/família; kit de naloxona distribuído em programas de harm reduction → SALVA VIDAS; no Brasil: SAMU carrega, mas acesso por leigos ainda limitado
- Naloxona oral (sem absorção sistemática): na formulação Targin® (oxicodona + naloxona oral) → antagoniza receptores μ do intestino → menos constipação sem reverter analgesia sistêmica
- Methylnaltrexone (Relistor®): antagonista μ periférico que NÃO cruza BHE → reverte constipação induzida por opioides (OIC) sem reverter analgesia; 8-12 mg SC q48h; naloxegol (Movantik®) = oral, mecanismo similar
Naltrexona (Revia® — Duramed / genérico; Vivitrol® = IM depot mensal):
- Antagonista μ puro de longa ação; oral (50 mg/dia) ou depot IM (380 mg q4 semanas)
- TUO (manutenção de abstinência de opioides): preenche receptores μ sem ativá-los → se o paciente usar um opioide → sem euforia, sem "high" → desincentivo ao uso; eficaz mas: requer abstinência completa de opioides por 7-10 dias antes de iniciar (naltrexona oral) ou 7-14 dias (vivitrol IM); se iniciada com opioides presentes → precipita abstinência grave
- Dependência de álcool: naltrexona reduz craving por álcool (mecanismo: opioides endógenos são liberados quando bebemos álcool → reforço positivo; naltrexona bloqueia esse reforço) → naltrexona + counseling reduz consumo de álcool em 20-30% vs placebo (estudos COMBINE); FDA aprovado; acamprosato é a alternativa (reduz craving por diferente mecanismo — glutamate modulator)
- Síndrome de abstinência de naltrexona: ao parar naltrexona, os receptores μ (upregulated durante bloqueio) ficam disponíveis → hipersensibilidade opioide transitória → paciente com menor tolerância → risco de overdose se voltar ao uso → informar paciente
Escalada analgésica da OMS (ladder da dor):
- Degrau 1 (dor leve): paracetamol + AINEs (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco)
- Degrau 2 (dor moderada): opioides fracos — tramadol (100-400 mg/dia), codeína (30-120 mg/dia), hidrocodona
- Degrau 3 (dor forte): opioides fortes — morfina, oxicodona, fentanila, hidromorfona, metadona
- Adjuvantes em qualquer degrau: antidepressivos (duloxetina, amitriptilina), anticonvulsivantes (gabapentina, pregabalina), corticosteroides (dor por compressão tumoral), bifosfonatos (dor óssea metastática), bisfosfonatos, bloqueios nervosos regionais
Constipação induzida por opioides (OIC) — "opioid-induced constipation":
- Universal em uso crônico de opioides (tolerância não se desenvolve para constipação ao contrário da analgesia e sedação)
- Tratamento de primeira linha: osmóticos (polietilenoglicol — PEG/macrogol) + estimulantes (bisacodil, senna) — laxativos + adequação hídrica
- PAMORA (Peripherally Acting Mu-Opioid Receptor Antagonists): methylnaltrexone (Relistor® SC), naloxegol (Movantik® oral), naldemedine (Symproic®) — agem nos receptores μ intestinais sem cruzar BHE → alívio de OIC sem reverter analgesia