PARP, reparo de DNA e o conceito de letalidade sintética
PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) — enzima central no reparo de DNA de fita simples:
- PARP-1 e PARP-2 detectam quebras de fita simples (SSB — single-strand breaks) no DNA → são ativadas → poliadenilam substratos com cadeias de PAR (poli-ADP-ribose) → sinalização para o complexo de reparação BER (Base Excision Repair) → recrutamento de enzimas que reparam a SSB antes de se tornar DSB
- PARP Trapping: inibidores de PARP não apenas inibem a atividade enzimática mas também aprisionam o complexo PARP-DNA (o complexo permanece preso ao DNA danificado) → bloqueio mecânico da replicação → SSBs se convertem em DSBs quando a replicação encontra o complexo PARP preso → DSBs requerem maquinaria de reparo de dupla fita (HR — homologous recombination)
Recombinação Homóloga (HR) e BRCA1/2:
- DSBs normalmente são reparadas por HR em células em fase S/G2 (quando há cromátide irmã disponível como template): BRCA1 sinaliza o DSB → PALB2 → BRCA2 carrega RAD51 ao DSB → RAD51 invade a cromátide irmã → síntese de DNA usando o template → reparo fiel do DSB
- BRCA1 e BRCA2 são supressores tumorais que orquestram a HR; mutações de perda de função em BRCA1 ou BRCA2 → HR deficiente → células dependentes de NHEJ (Non-Homologous End Joining — propenso a erros) para reparar DSBs → mais instabilidade genômica → predisposição ao câncer
Letalidade Sintética (Synthetic Lethality) — conceito-chave de oncologia de precisão:
- Definição: quando a perda de DUAS funções simultaneamente é letal para a célula, mas cada perda isolada é tolerável
- No contexto dos inibidores de PARP: (1) Perda de BRCA1/2 isolada → célula cancerosa sobrevive (via NHEJ, instável mas viável); (2) Inibição de PARP isolada → célula normal sobrevive (tem HR intacta para reparar as DSBs acumuladas); (3) Perda de BRCA1/2 + Inibição de PARP = LETAL → célula BRCA-mutada perde também o PARP (seu "backup") → acumula DSBs sem conseguir reparar via HR (ausente) nem via BER (PARP inibida) → catástrofe genômica → morte celular
- Seletividade: as células normais do paciente (que são BRCA+/- — heterozigotas — com pelo menos uma cópia funcional de BRCA) têm HR funcional → sobrevivem à inibição de PARP → baixa toxicidade a tecidos normais
HRD (Homologous Recombination Deficiency): conceito mais amplo que BRCA-mutation; inclui outras alterações moleculares que causam deficiência da HR (mesmo sem mutação germinativa de BRCA): mutações somáticas de BRCA1/2, metilação de promotor de BRCA1, mutações de PALB2/RAD51/ATM/CDK12; testes de HRD (Myriad myChoice®, Foundation Medicine) identificam essas tumores além de BRCA-mutados → ampliam a população candidata a inibidores de PARP
Inibidores de PARP em câncer de ovário — olaparibe, niraparibe e veliparibe
Câncer de ovário e a epidemiologia de BRCA:
- Câncer de ovário de alto grau seroso (HGSOC) é o subtipo mais comum e mais mortal (60-70% dos cânceres de ovário epiteliais); maioria apresenta-se em estágios avançados (III/IV)
- 15-20% dos HGSOC têm mutação germinativa de BRCA1 ou BRCA2; outros 30-50% têm HRD somática — totalizando 50% de tumores HRD-positivos
- Tratamento de primeira linha: cirurgia citorredutora + quimioterapia com carboplatina + paclitaxel por 6 ciclos; recidiva após platina é muito comum → daí a importância do tratamento de manutenção
Olaparibe (Lynparza® — AstraZeneca/MSD):
- 1º inibidor de PARP aprovado (FDA 2014, UK/EMA 2014, Anvisa 2015); comprimido oral 300 mg 2x/dia
- Estudos principais em ovário:
- SOLO-1 trial (2018, N Engl J Med): 391 pacientes com ovário BRCA1/2+ após resposta a platina de primeira linha → olaparibe vs placebo como manutenção → PFS mediana: NR vs 13.8 meses (HR 0.30, 95% CI 0.23-0.41; redução de 70% no risco de progressão!); benefício de OS em análise posterior (SOLO-1 7-year data — mOS 75.2 vs 55.1 meses, HR 0.55) - SOLO-2 trial: ovário BRCA1/2+ platina-sensível em segunda linha → PFS 19.1 vs 5.5 meses (HR 0.30) - PAOLA-1 trial: olaparibe + bevacizumabe vs bevacizumabe em manutenção após quimio+bevacizumabe de 1ª linha → benefício maior em HRD+ (HR 0.33)
- Indicações aprovadas olaparibe (ovário): manutenção em 1ª linha após resposta a platina em BRCA1/2-mutado (SOLO-1); manutenção em platina-sensível em recidiva (BRCA+ e/ou HRD+); monoterapia em BRCA1/2+ após ≥3 linhas de quimioterapia
Olaparibe em câncer de mama (OlympiAD e OlympiA trials):
- OlympiAD (2017, N Engl J Med): câncer de mama metastático BRCA1/2-mutado (HER2-negativo) → olaparibe vs quimioterapia da escolha do médico → PFS: 7.0 vs 4.2 meses (HR 0.58) — first targeted therapy to show superiority over chemotherapy in BRCA+ breast
- OlympiA (2021, N Engl J Med): câncer de mama precoce HER2- BRCA1/2+ de alto risco (pós-neoadjuvante ou adjuvante) → olaparibe 1 ano vs placebo → iDFS (invasive disease-free survival): 85.9% vs 77.1% (HR 0.58); OS benefit confirmed 2023; aprovação no adjuvante em mama BRCA+ de alto risco
Niraparibe (Zejula® — GSK/Tesaro):
- Comprimido oral 300 mg 1x/dia; vantagem sobre olaparibe em termos de seleção de pacientes (PRIMA trial não requer BRCA+ como critério obrigatório)
- PRIMA trial (2019, N Engl J Med): ovário estágio III/IV após resposta a platina 1ª linha → niraparibe vs placebo → PFS em HRD+: 21.9 vs 10.4 meses (HR 0.43); PFS em população total: 13.8 vs 8.2 meses (HR 0.62); aprovação na manutenção de 1ª linha independente de status BRCA
- NOVA trial: ovário BRCA-mutado platina-sensível em recidiva → PFS 21.0 vs 5.5 meses (HR 0.27)
- Toxicidade específica: trombocitopenia (mais com niraparibe que outros PARP inhibitors; dose ajustada individualizada por peso e contagem plaquetar inicial reduziu incidência)
Rucaparibe (Rubraca® — Clovis Oncology — aprovação EUA; status Brasil limitado):
- ARIEL3 trial: ovário platina-sensível em recidiva → manutenção vs placebo
- Toxicidade específica: elevação de creatinina (sem toxicidade renal real — inibe secreção tubular de creatinina)
Efeitos adversos comuns dos inibidores de PARP:
- Náusea e vômito (40-70%): mais com olaparibe em 1ª semanas → antiemético, tomar com alimento
- Anemia (30-40%): PARP-1 é necessário na eritropoiese; monitorar hemograma mensalmente; transfusão ou redução de dose se Hb < 8 g/dL
- Fadiga: muito comum (50-60%)
- Trombocitopenia: mais com niraparibe; plaquetas < 100.000 → reduzir dose
- Neutropenia: monitorar
- Síndrome Mielodisplásica / Leucemia Mieloide Aguda (SMD/LMA): risco < 1-2% com uso prolongado — relacionado à mutagênese por NHEJ em células tronco hematopoéticas; parar PARP inhibitor se SMD confirmada
- Todas as decisões de iniciar/interromper inibidores de PARP devem ser tomadas por oncologista com expertise em ginecologia oncológica ou oncologia mamária