Noradrenalina, receptores α e β-adrenérgicos: propranolol, atenolol, clonidina e feocromocitoma

Catecolaminas: síntese, metabolismo e receptores adrenérgicos α e β

Síntese de Catecolaminas (via da tirosina):

1. L-Tirosina → (Tirosina hidroxilase, TH — enzima limitante; necessita BH4) → L-DOPA
2. L-DOPA → (AADC — aromatic amino acid decarboxylase; piridoxal-fosfato) → Dopamina
3. Dopamina → (DBH — dopamina-β-hidroxilase; vitamina C cofator) → Noradrenalina (NE) — acontece dentro de vesículas em neurônios NE e adrenal
4. Noradrenalina → (PNMT — feniletanolamina-N-metiltransferase; SAM como metil-doador; só em córtex adrenal e alguns neurônios bulbares) → Adrenalina (Epinefrina)

Degradação de catecolaminas:

• MAO (Monoamine Oxidase) — intracelular (MAO-A e MAO-B); desamina dopamina e NE → ácidos vanílicos; MAO-A preferência NE/5-HT, MAO-B preferência dopamina (selegilina inibe MAO-B seletivamente para DP)
• COMT (Catechol-O-Methyltransferase) — extracelular e hepática; metila catecolaminas usando SAM → homovanílico acid (HVA) da dopamina, ácido vanilmandélico (VMA) da NE/adrenalina
• VMA e metanefrinas (metanefrina, normetanefrina) urinários/plasmáticos = marcadores de feocromocitoma

Receptores Adrenérgicos — família de GPCRs:

α1 (α1A, α1B, α1D) — acoplado a Gq → PLC → IP3+DAG → Ca²⁺:

• Vasoconstrição de vasos periféricos (músculo liso vascular) → ↑ PA
• Contração do esfíncter da bexiga → retenção urinária (relevante: HP benigna)
• Tônus da íris (midríase via dilatador da pupila)
• Contração de cápsulas esplênicas
• Bloqueio α1: prazosina, doxazosina, terazosina (HBP + HAS); tansulosina, silodosina (seletivos α1A do trato urinário, para HPB com menos hipotensão postural)

α2 (α2A, α2B, α2C) — acoplado a Gi → ↓ cAMP:

• Autorreceptor pré-sináptico: α2 inibe sua própria liberação de NE (feedback negativo) — papel crucial na regulação do tônus simpático
• α2 plaquetário: ativação → agregação plaquetária (NE e adrenalina pró-trombóticos via α2)
• α2 pancreático: inibe secreção de insulina
• α2 no SNC (locus ceruleus, córtex): sedação, analgesia, ansiolítico
• Agonistas α2 centrais: clonidina (Catapres®), metildopa, guanfacina, dexmedetomidina

- Clonidina: α2 no NTS e corno lateral da medula → ↓ tônus simpático → ↓ PA, FC; uso em HAS (2ª linha), abstinência de opioides (reduz sintomas autonômicos), TDAH (guanfacina/Intuniv) - Dexmedetomidina (Precedex®): α2 agonista altamente seletivo; sedação consciente em UTI, procedimentos; não deprime respiração (vantagem sobre BZDs e opioides); bradiacardia e hipotensão como efeitos

β1 — acoplado a Gs → ↑ cAMP → PKA:

• Coração (principal): ↑ FC (cronotrópico), ↑ força de contração (inotrópico), ↑ velocidade de condução (dromotrópico)
• Rim (células justaglomerulares): ↑ liberação de renina → ↑ SRAA

β2 — Gs → ↑ cAMP → PKA + relaxamento de músculo liso:

• Músculo liso bronquial: broncodilatação (principal alvo dos β2-agonistas para asma/DPOC)
• Músculo liso vascular (periférico): vasodilatação → ↓ RVP; músculo liso uterino: inibição de contrações
• Músculo esquelético: tremor (efeito adverso de β2-agonistas), glicogenólise, ↑ K⁺ intracelular → hipocalemia
• Fígado: glicogenólise → hiperglicemia

β3 — Gs; adipócitos (lipólise), músculo cardíaco (efeito inotrópico negativo), bexiga (detrusor):

• Mirabegron (Myrbetriq® — Astellas): agonista β3 seletivo para relaxamento do detrusor → bexiga hiperativa sem efeitos anticolinérgicos; alternativa a antimuscarínicos em idosos

β-bloqueadores: propranolol, atenolol, metoprolol, carvedilol — indicações e farmacologia

Beta-bloqueadores — uma das classes mais prescritas do mundo; bloqueia β-adrenérgicos:

Classificação por seletividade:

Não-seletivos (β1 + β2):

• Propranolol (Inderal®): protótipo histórico (Sir James Black 1964, Nobel de Medicina); oral/IV; lipofílico → penetra SNC bem → efeitos centrais (tremor essencial, ansiedade de performance, enxaqueca); metabolismo hepático (CYP2D6); meia-vida 3-6h
• Carvedilol (Coreg®): β1+β2 bloqueio + α1 bloqueio → vasodilatação adicional; IC, HAS; sem atividade simpatomimética intrínseca (ISA)
• Labetalol (Trandate®): β1+β2+α1 bloqueio; IV em emergência hipertensiva, HAS na gravidez; razão α:β de 1:7 IV
• Nadolol, timolol (colírios para glaucoma — reduz produção de humor aquoso via β2), carteolol

Cardiosseletivos (β1 >> β2 em doses terapêuticas):

• Atenolol (Tenormin®): hidrofílico; excreção renal (ajuste em DRC); meia-vida 6-9h; oral 25-100 mg/dia
• Metoprolol: tartarato (Lopressor® 2x/dia) ou succinato (Toprol-XL® — ER, 1x/dia); lipofílico moderado; extenso first-pass hepático; MERIT-HF: metoprolol CR/XL → mortalidade -34% em IC sistólica
• Bisoprolol: altamente cardiosseletivo (β1:β2 ratio altíssimo); excreção 50% renal, 50% hepática; CIBIS-II: bisoprolol → mortalidade -34% em IC
• Nebivolol (Bystolic®): β1 seletivo + libera NO (vasodilatador); via L-arginine/eNOS; IC, HAS; neutro metabolicamente (menos dislipidemia)

β-bloqueadores com ISA (atividade simpatomimética intrínseca) — agonistas parciais:

• Pindolol, acebutolol: menos bradicardia em repouso; menos evidência de mortalidade em IC vs carvedilol/metoprolol

Indicações com evidência forte:

IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr):

• Carvedilol (COPERNICUS: -35% mortalidade), metoprolol-CR (MERIT-HF: -34%), bisoprolol (CIBIS-II: -34%)
• Apenas estes 3 têm evidência de redução de mortalidade em IC (não todos os beta-bloqueadores são iguais para IC!)
• Iniciar com dose baixa, titulação lenta quinzenal; beta-bloqueador pode piorar agudamente se iniciado em descompensação → estabilizar primeiro

Pós-IAM (infarto agudo do miocárdio):

• Beta-bloqueadores nas primeiras horas → redução de arritmias, extensão do infarto, mortalidade;
• Manter por pelo menos 3 anos (muitos por tempo indefinido, especialmente se FE reduzida)

Hipertensão arterial (HAS):

• 4ª linha preferencial (após IECA/BRA + BCC + diurético); uso preferencial quando HAS + IC, HAS + pós-IAM, HAS + arritmia
• ASCOT: atenolol + tiazídico PIOR que amlodipina + perindopril em eventos CV → beta-bloqueadores não são 1ª linha em HAS sem comorbidade

Taquiarritmias:

• FA com resposta ventricular rápida: metoprolol/atenolol IV/oral → controle de FC
• Taquicardia supraventricular paroxística (TSVP): adenosina 1ª linha; esmolol IV (beta-bloqueador de ação ultra-curta, meia-vida 9 min) em SVT e pós-cirurgia cardíaca

Outros usos:

• Tremor essencial: propranolol (não-seletivo → β2 no músculo esquelético)
• Ansiedade de performance/cênica: propranolol 10-40 mg 1h antes (beta periférico → menos taquicardia, tremor, palpitação; não trata os pensamentos)
• Profilaxia de enxaqueca: propranolol, metoprolol, timolol (evidência forte)
• Hipertireoidismo (crise tireotóxica): propranolol controla taquicardia e sintomas simpáticos; também bloqueia conversão de T4 em T3 ativo
• Profilaxia de varicoses: propranolol reduz hipertensão portal em cirrose (atenuar ressangramento de varizes esofágicas)

Contraindicações:

• Asma brônquica ativa / broncoespasmo (beta-bloqueadores não-seletivos contraindic. absoluta; cardio-seletivos em dose baixa podem ser usados com cautela em asma leve)
• Bloqueio AV 2º grau Mobitz II e 3º grau sem marca-passo
• Síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW): beta-bloqueadores podem facilitar condução acessória e causar fibrilação ventricular
• CUIDADO em DM1 e DM2 com hipoglicemias frequentes: mascara sintomas simpáticos da hipoglicemia (taquicardia), menos de masca a sudorese

Feocromocitoma, crise adrenérgica e bloqueio α/β perioperatório

Feocromocitoma (Feo) — tumor da medula adrenal (90%) ou paragânglios extra-adrenais (paraganglioma, 10%):

• Produz catecolaminas em excesso (NA, adrenalina, dopamina em proporções variáveis)
• Incidência: 2-8/milhão/ano; "10% tumor" histórico: 10% bilateral, 10% extra-adrenal, 10% maligno, 10% pediátrico, 10% familiar
• Mais preciso atual: 25-35% hereditário (VHL, RET/MEN2, NF1, SDHB/C/D)

Apresentação clínica:

• Tríade clássica: cefaleia pulsátil, sudorese profusa, palpitações
• HAS — 50% persistente, 50% paroxística (episódios de 15-20 min)
• Crises paroxísticas: HAS grave, palidez (vs calor na HAS primária), ansiedade extrema, tremor, dor abdominal, glicemia elevada
• "Gatilhos": cirurgia, anestesia, cateterismo, tyramine em MAOi, metoclopramida (libera NE por antagonismo D2)

Diagnóstico:

• Metanefrinas fracionadas em plasma ou urina de 24h (sensibilidade >90% para feo adrenal): normetanefrina e metanefrina elevadas
• CT/MRI de abdômen/pelve para localização; MIBG (metaiodobenzylguanidine) scan ou PET DOTATATE para lesões extra-adrenais ou metastáticas

Tratamento pré-operatório (CRITICAL — sem bloqueio α primeiro = morte na cirurgia):

1. Bloqueio α primeiro — MÍNIMO 10-14 dias antes da cirurgia:

- Fenoxibenzamina (Dibenzyline®): antagonista α1+α2 NÃO-COMPETITIVO (irreversível durante período de receptor) oral; 10 mg 2x/dia → aumentar até controle de PA; hipotensão ortostática esperada/desejada; custo elevado - Alternativa: doxazosina ou prazosina (competitivo, reversível → menos hipotensão pós-op mas menos proteção intraoperatória)

1. Bloqueio β SOMENTE APÓS o α (NUNCA β primeiro):

- β bloqueio sem α prévio → NE desviada para α → vasoconstrição maciça → crise hipertensiva - β para controlar taquicardia reflexa do bloqueio α

1. Hidrataçao liberal + dieta hipersódica: expansão de volume (vasoconstrição crônica → hipovolemia relativa → hipotensão grave pós-ressecção se não corrigida)
2. Cirurgia laparoscópica (adrenalectomia); intraoperatório: nitroprussiato/nicardipina para crises hipertensivas; fentolamina IV (antagonista α competitivo) para picos de PA

Emergência Hipertensiva e crise adrenérgica:

• Nitroprussiato de sódio IV (0.3-10 μg/kg/min): vasodilatador arteriolar e venoso potente (libera NO); risco de toxicidade por cianeto em altas doses por >24h (hidroxocobalamina como antídoto)
• Nicardipina IV (bloqueador de canal de Ca²⁺ dihidropiridínico): seguro, sem risco de cianeto; alternativa ao nitroprussiato em muitos centros
• Labetalol IV: β1+β2+α1 → útil em HAS com taquicardia; evitar em feocromocitoma sem α prévio
• Fentolamina IV (Regitine®): antagonista α1+α2 de curta ação → usado em picos agudos intraoperatórios de feocromocitoma

Paraganglioma maligno / metastático:

• SDHB mutação → risco elevado de malignidade
• MIBG terapêutico (I-131-MIBG, Azedra®): aprovado FDA 2018; resposta em ~25% dos casos
• Sunitinibe, everolimo: alguma atividade; cabozantinibe em estudo

Perguntas frequentes sobre receptores adrenérgicos e beta-bloqueadores