Óxido nítrico (NO), cGMP e a via de vasodilatação dos nitratos
Descoberta do NO em farmacologia: a nitroglicerina foi introduzida na clínica por Brunton em 1867 para angina — décadas antes de se entender que seu mecanismo era a liberação de óxido nítrico. Robert Furchgott, Ferid Murad e Louis Ignarro ganharam o Nobel de Medicina em 1998 por elucidar o papel do NO como segundo mensageiro vascular.
Via NO/cGMP no músculo liso vascular:
- Fontes de NO: (a) Nitratos exógenos (nitroglicerina, isossorbida) → biotransformados em NO; (b) NO endógeno: gerado pela enzima eNOS (NOS-III, endotelial) a partir de L-arginina → NO + L-citrulina; eNOS é ativada pelo shear stress, estrogênio, VEGF, bradicinina
- NO → difunde para músculo liso → ativa guanilato ciclase solúvel (sGC) → ↑cGMP (GMPc) → ativa PKG (proteína quinase G) → fosforila: (a) canais de K+ → hiperpolarização → relaxamento; (b) miosina fosfatase → desfosforilação de miosina → relaxamento; (c) SERCA → ↑captação de Ca²+ para retículo endoplasmático → ↓Ca²+ citosólico → relaxamento
- cGMP é degradado pela PDE5 (fosfodiesterase tipo 5 — alvo do sildenafila/tadalafila) — por isso sildenafila + nitratos orgânicos = CONTRAINDICAÇÃO ABSOLUTA (soma de efeitos NO/cGMP → hipotensão grave potencialmente fatal)
Efeitos hemodinâmicos dos nitratos:
- Vasodilatação venosa (efeito dominante em doses baixas): capacitância venosa aumenta → menos retorno venoso → ↓pré-carga → ↓volume diastólico do VE → ↓consumo de O2 miocárdico → alívio da angina
- Vasodilatação coronariana (especialmente coronárias epicárdicas grandes e colaterais): redistribui fluxo para zonas isquêmicas
- Vasodilatação arteriolar (em doses altas): ↓pós-carga → ↓resistência à ejeção → útil na IC aguda
- Efeito na pressão (via taquicardia reflexa): a queda de PA provoca reflexo barorreceptor → ↑FC → compensa parcialmente; cefaleia = vasodilatação das artérias meníngeas
Nitroglicerina sublingual, IV e adesivo — usos na angina e IC aguda
Nitroglicerina (GTN — Trinitrina®, Nitronal®, Nitrodisc®; genérico):
Biotransformação em NO: nitroglicerina → metabolizada por mitocôndrias e enzimas (aldeído-desidrogenase mitocondrial = ALDH2 → principal enzima para conversão de GTN em 1,2-glycerol dinitrato e NO); o mecanismo exato da biotransformação ainda tem detalhes sendo elucidados
Formas farmacêuticas e doses:
- Sublingual (comprimido 0.5 mg ou spray 0.4 mg/dose): absorção mucosa direta → início 1-3 min; pico 4-8 min; duração 20-30 min; para crises de angina aguda ou profilaxia pré-esforço
- Uso em angina: 0.4-0.5 mg sublingual a cada 5 min até 3 doses; se sem alívio após 3 doses ou em repouso = chamar emergência (sugestivo de SCA) - Meia-vida curta (1-4 min) pelo metabolismo de 1ª passagem hepático intenso → via oral convencional INEFICAZ
- IV (Nitronal® 5 mg/mL para infusão): para IC aguda com congestão, angina instável hospitalar, emergência hipertensiva com sintomas isquêmicos; dose 5-200 mcg/min titulado
- Adesivo transdérmico (Nitrodisc® 5-15 mg/24h): liberação contínua; para angina estável crônica; aplicar pela manhã e REMOVER à noite (intervalo sem nitrato = essencial para prevenir tolerância)
- Creme ou pomada transdérmica (Nitrobid® 2% — aplicação 2-3x/dia com régua medidora) — menos usado
TOLERÂNCIA AOS NITRATOS — fenômeno crítico:
- Uso contínuo de nitratos → progressiva perda de eficácia
- Mecanismo: (1) esgotamento de grupos tiól (–SH) necessários para biotransformação de GTN em NO; (2) ALDH2 se oxida com uso contínuo; (3) ativação compensatória do SRAA e sistema simpático (contrapressores endógenos)
- Intervalo sem nitrato de 8-12h/dia é OBRIGATÓRIO para evitar tolerância: adesivo remove à noite; isossorbida dinitrato 2x/dia (manhã e tarde — não à noite); isossorbida mononitrato liberação prolongada = única formulação que não requer intervalo (a farmacocinética natural já cria o intervalo)
Indicações da nitroglicerina:
- Angina estável: sublingual como resgate + profilaxia antes de esforço
- Angina instável / NSTEMI hospitalar: infusão IV contínua
- IC aguda descompensada com congestão: nitroglicerina IV reduz pré-carga → alivia congestão pulmonar (combinada com furosemida IV)
- Edema agudo de pulmão (EAP) hipertensivo: nitroglicerina IV é a principal intervenção farmacológica imediata
- Pós-IAM com IC ou angina persistente: nitrato IV
Efeitos adversos:
- Cefaleia (muito comum): vasodilatação meníngea → cefaleia pulsátil nas primeiras doses; atenua com uso continuado (mas pode representar tolerância)
- Hipotensão ortostática: especialmente após a 1ª dose em pacientes não-acostumados; orientar sentar/deitar após sublingual
- Taquicardia reflexa
- Sincope (por hipotensão + bradicardia vagal paradoxal = síndrome de Bezold-Jarisch em IAM inferior com uso de nitrato)
- Flush
- CONTRAINDICAÇÕES: hipovolemia (vai piorar hipotensão gravemente); IAM de VD (ventrículo direito depende de pré-carga elevada — nitrato pode causar colapso); uso de inibidores de PDE5 (sildenafila, vardenafila, tadalafila) nas últimas 24-48h → hipotensão grave; glaucoma de ângulo fechado (nitroglicerina pode aumentar PIO)
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Isossorbida dinitrato (Isordil® — Wyeth; genérico) e Isossorbida mononitrato (Monoket® / Imdur® — Pfizer; genérico):
- Nitratos de ação prolongada para prevenção de angina e IC crônica
- Isossorbida dinitrato (ISDN): pró-fármaco biotransformado nos hepatócitos em isossorbida-2-mononitrato e isossorbida-5-mononitrato (ativo); dose 5-40 mg 3x/dia (manhã, meio-dia, tarde — evitar noite); início 30-60 min, duração 4-6h
- Isossorbida mononitrato (ISMN): metabólito ativo direto, sem metabolismo de 1ª passagem hepático significativo → maior biodisponibilidade; formulação ISMN liberação prolongada (Imdur® 60-120 mg 1x/dia de manhã): cria perfil farmacocinético com intervalo noturno sem nitrato de 8-12h naturalmente
- Na IC: Combinação hidralazina + ISDN (BiDil® nos EUA) é aprovada em população afro-americana com IC que não tolera iECA/ARA (AHEFT trial: redução de mortalidade em 43%); mecanismo: vasodilatação arteriolar (hidralazina) + venosa (ISDN) → reduz pré e pós-carga
Nitroprussiato de sódio — vasodilatador de emergência para IC grave e crise hipertensiva
Nitroprussiato de Sódio (Nitropruss® — Cristália; Nipride® — Roche; genérico):
Mecanismo (diferente dos nitratos orgânicos):
- Nitroprussiato = complexo de ferro + NO + cianeto [Fe(CN)₅NO]²⁻
- Espontaneamente libera NO (não requer biotransformação enzimática) → via sGC → ↑cGMP → vasodilatação
- Também libera cianeto (CN⁻) como subproduto → CN⁻ é metabolizado pelo fígado via rodanase a tiocianato (SCN⁻) → excretado pelos rins; em uso prolongado ou em IR/IH grave → CN⁻ se acumula → toxicidade por cianeto
Perfil hemodinâmico: vasodilatador ARTERIAL E VENOSO equilibrado → ↓pré-carga + ↓pós-carga + ↓PAM; ao contrário da nitroglicerina que é predominantemente venosa (em doses baixas)
Usos clínicos:
- IC grave/choque cardiogênico com pós-carga elevada: reduz a resistência vascular sistêmica → facilita ejeção do VE → ↑DC; especialmente em valvopatia aórtica grave ou IC com PA alta
- Emergência hipertensiva com encefalopatia, EAP, dissecção de aorta: agente preferido pela titulabilidade precisa e início de ação <1 min
- Dissecção de aorta tipo A/B aguda (em combinação com betabloqueador): controle rigoroso da PA (<120 mmHg sistólica)
- Cirurgia cardíaca (hipotensão controlada, proteção de enxertos)
Doses: infusão IV contínua apenas: 0.3-10 mcg/kg/min; titular PA de 1 em 1 min (início/término de ação praticamente imediatos); NÃO bolus
Monitoramento obrigatório: PA invasiva (cateter arterial) para titulação precisa; duração máxima recomendada: 10 min com dose máxima ou uso >24-48h em qualquer dose → risco de cianeto
TOXICIDADE POR CIANETO — a principal preocupação:
- Ocorre com: uso prolongado (>48-72h), doses altas (>4 mcg/kg/min), IR ou IH grave (prejudica conversão de CN⁻ a SCN⁻)
- Manifestações: taquicardia, confusão, acidose láctica (CN⁻ inibe citocromo C oxidase mitocondrial → células não usam O₂ → lactato aumenta), convulsões
- Diagnóstico: lactato elevado + CN⁻ sérico elevado + SCN⁻ sérico > 10 mg/dL (em uso prolongado)
- Antídoto de cianeto: (1) Hidroxicobalamina (Cyanokit® — 5g IV em 15 min — liga CN⁻ e forma cianocobalamina excretável); (2) Nitrito de sódio + tiossulfato de sódio (nitrito gera metemoglobina que liga CN⁻; tiossulfato fornece substrato para rodanase)
- TOXICIDADE POR TIOCIANATO: em IR grave com uso prolongado; SCN⁻ acumula → confusão, psicose, convulsões; tratamento: diálise
Alternativas mais seguras para emergência hipertensiva (quando tolerabilidade do cianeto é preocupante):
- Clevidipina (Cleviprex®): bloqueador de canal de Ca²+ (dihidropiridina de ultracurta ação; IV); sem toxicidade de cianeto; metabolizado por esterases plasmáticas; início 2-4 min; mais disponível nos EUA
- Labetalol IV (alfa + betabloqueador): emergência hipertensiva com taquicardia ou em grávidas (pré-eclâmpsia)
- Nicardipina IV: bloqueador de Ca²+ de curta ação IV; bom para AVC hemorrágico
- Fenoldopam: agonista D1 seletivo → vasodilatação renal + sistêmica; possível néfroprotecção em emergência hipertensiva com IR (raro uso)
Comparação nitroglicerina × nitroprussiato: | | Nitroglicerina IV | Nitroprussiato | |---|---|---| | Vasodilatação | Predominante venosa | Arteriolar e venosa | | ↓Pré-carga | +++ | +++ | | ↓Pós-carga | + (baixas doses) | +++ | | Início | 1-2 min | <1 min | | IC com congestão | 1ª escolha | Se PA muito alta | | Dissecção de aorta | Inadequado | Melhor | | Toxicidade | Cefaleia, hipotensão | Cianeto (prolongado) | | Tolerância | Sim (uso contínuo) | Não |