Nintedanibe e pirfenidona — fibrose pulmonar idiopática (FPI): mecanismo antifibrótico, INPULSIS/ASCEND e diagnóstico por TCAR

Fibrose pulmonar idiopática — patobiologia, diagnóstico e prognóstico

FIBROSE PULMONAR IDIOPÁTICA (FPI / IPF) — definição e epidemiologia:

• Pneumopatia intersticial fibrosante crônica, progressiva e de causa desconhecida ("idiopática")
• Incidência: 3-9 por 100.000/ano; prevalência crescente (melhor reconhecimento + população envelhecida)
• Predomínio: homens > mulheres; diagnóstico > 60 anos tipicamente; tabagismo = fator de risco importante
• Prognóstico sombrio: mediana de sobrevida 2-5 anos após diagnóstico (sem tratamento); piora implacável da função pulmonar; agudizações agudas (acute exacerbations) = deterioração abrupta com mortalidade hospitalar de 50-80%

PADRÃO PATOLÓGICO — UIP (Usual Interstitial Pneumonia):

• A FPI = causa mais comum do padrão histológico UIP
• UIP: fibrose pulmonar com heterogeneidade temporal e espacial — áreas de fibrose densa (honeycombing — faveolamento), fibroblastic foci (focos de fibroblastos ativos — o sinal de atividade), e áreas de pulmão relativamente preservado
• Outros padrões de pneumonia intersticial: NSIP (não-específica — mais em conectivopatias), COP (criptogênica), DIP, RB-ILD

FISIOPATOLOGIA:

• Hipótese atual: microlesão repetitiva do epitélio alveolar → ativação aberrante de pneumócitos tipo II → secreção de fatores de crescimento pró-fibróticos: TGF-β1 (TGF-beta 1) é o mais importante → ativa miofibroblastos (fibroblastos + células mesenquimais que se diferenciam em miofibroblastos) → síntese excessiva de colágeno tipo I, III + matriz extracelular → progressão da fibrose
• Outros mediadores: PDGF (platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor), VEGF, IL-13, ET-1
• O processo é auto-amplificador: fibrose → mais estresse mecânico nas células → mais TGF-β → mais fibrose

DIAGNÓSTICO DE FPI (ATS/ERS/JRS/ALAT 2022):

1. Exclusão de causas conhecidas de DPI (pneumonite de hipersensibilidade, conectivopatias — LES, esclerodermia, miosite, doença reumatoide, drogas, asbestose, outras pneumoconioses)
2. TCAR de alta resolução (HRCT): padrão UIP típico (faveolamento basal/periférico ± bronquiectasias de tração → diagnóstico de FPI SEM biópsia necessária); padrão UIP provável (bronquiectasias/bronquioloectasias de tração sem faveolamento); padrão indeterminado; padrão alternativo
3. Biópsia pulmonar cirúrgica (VATS): se TCAR não-diagnóstico; confirma padrão UIP
4. BAL (lavado broncoalveolar): útil para excluir infecção e outras causas; eosinófilos altos sugerem EEP; linfocitose alta sugere PH
5. Biomarcadores emergentes: KL-6 (mucina — elevado na FPI), SP-D (surfactante proteína D), MUC5B (polimorfismo promotor associado a FPI)

MONITORAMENTO DA PROGRESSÃO:

• CVF (Capacidade Vital Forçada): o principal parâmetro funcional; declínio > 10% em 6-12 meses = progressão clínicamente significativa → piora de prognóstico
• DLco (difusão de monóxido de carbono): precocemente reduzida; mais sensível que CVF mas mais variabilidade
• TC seriada: piora do faveolamento, aumento das bronquiectasias de tração

Nintedanibe, pirfenidona e manejo da FPI

NINTEDANIBE (Ofev® — Boehringer Ingelheim):

Mecanismo: inibidor de tirosina-quinase triplo:

• FGFR 1, 2, 3 (receptores do FGF — Fibroblast Growth Factor): FGF estimula proliferação e migração de fibroblastos; bloqueio → menos ativação fibroblástica
• VEGFR 1, 2, 3 (receptores do VEGF): papel na angiogênese fibrótica
• PDGFRα e β (receptores do PDGF): PDGF é potente mitógeno de fibroblastos; bloqueio → menos proliferação
• Ao bloquear esses três receptores, o nintedanibe interfere nos principais sinais que ativam fibroblastos → menos miofibroblastos → menos síntese de colágeno

Estudos INPULSIS (1 e 2) (2014, NEJM):

• 1.066 pacientes com FPI diagnosticada; nintedanibe 150 mg 2x/dia vs placebo; 52 semanas
• Desfecho primário: taxa anual de declínio da CVF
• Nintedanibe: -113.6 mL/ano vs placebo: -223.5 mL/ano → redução no declínio de ~52% (p<0.001)
• Tempo até agudização aguda: maior com nintedanibe em INPULSIS-2 (mas não atingiu significância em INPULSIS-1)
• APROVAÇÃO FDA (2014) e ANVISA

Além da FPI — Nintedanibe em outras fibrose sistêmicas:

• SENSCIS trial (2019, NEJM): nintedanibe na esclerose sistêmica com DPI (SSc-ILD) → redução no declínio de CVF; aprovado
• INBUILD trial (2019, NEJM): nintedanibe em outras doenças intersticiais progressivas (excluindo FPI) — incluindo NSIP não-SSc, PH fibrótica, DPI em LES/AR → redução no declínio de CVF

Posologia: 150 mg oral 2x/dia com alimentos (reduz EA GI); cápsula de 100 mg disponível para dose reduzida

EA do nintedanibe:

• Diarreia (60-70%): o EA mais comum e causa mais frequente de dose redução ou descontinuação; manejo: loperamida, hidratação, redução de dose para 100 mg 2x/dia; geralmente melhora com o tempo
• Náusea e vômito (25-30%)
• Elevação de transaminases (5-10%) — monitorar TGO/TGP a cada 3 meses; suspender se > 5x LSN
• Perda de peso
• Hepatotóxico: CONTRAINDICADO em insuficiência hepática moderada-grave (Child-Pugh B/C)
• Teratogênico: contraindicado na gestação; contracepção eficaz obrigatória
• Interações: inibidores de Pgp (ciclosporina, ritonavir → mais nintedanibe) e indutores de Pgp (rifampicina → menos nintedanibe)

PIRFENIDONA (Esbriet® — Roche/Genentech; Pirfeni® — genérico):

Mecanismo: menos definido que o nintedanibe, mas demonstrado:

• Anti-TGF-β: reduz a expressão e ativação de TGF-β1 nos fibroblastos e macrófagos → menos ativação de miofibroblastos
• Anti-PDGF: reduz sinalização de PDGF
• Anti-oxidante: reduz espécies reativas de oxigênio produzidas por fibroblastos e macrófagos
• Antiproliferativo: inibe a proliferação de fibroblastos diretamente

Estudo ASCEND (2014, NEJM): 555 pacientes com FPI; pirfenidona 2403 mg/dia em 3 doses vs placebo; 52 semanas:

• Declínio de ≥10% na CVF: 16.5% (pirfenidona) vs 31.8% (placebo) — redução de 48%
• Taxa de declínio de CVF: reduzida em 47.9% vs placebo
• SLD de 6 minutos, capacidade de exercício: benefício da pirfenidona
• Sem diferença em mortalidade (estudo não dimensionado para este desfecho)

Posologia: 267 mg (1 cápsula) 3 vezes/dia com alimentos → aumentar gradualmente ao longo de 14 dias → dose-alvo: 801 mg 3x/dia (2403 mg/dia)

EA da pirfenidona:

• Fotossensibilidade cutânea (rash, queimadura ao sol): muito característico; PROTETOR SOLAR OBRIGATÓRIO (FPS ≥50) e roupas protetoras; evitar exposição solar prolongada; pode manifestar como rash maculopapular nas áreas expostas
• Náusea, dispepsia (50%): mitigado com refeições; redução de dose transitória ajuda
• Tontura, fadiga
• Elevação de transaminases (3-5%)

COMPARAÇÃO NINTEDANIBE vs PIRFENIDONA:

• Ambos reduzem o declínio da CVF em ~50% vs placebo
• Sem comparação head-to-head com desfecho definitivo (mortalidade ou transplante)
• Combinação (ambos juntos): estudado no ensaio INSTAGE (nintedanibe + pirfenidona vs nintedanibe + placebo) → sem benefício adicional na CVF + mais EA GI → combinação NÃO recomendada rotineiramente
• Escolha clínica: perfil de tolerabilidade (diarreia com nintedanibe vs fotossensibilidade com pirfenidona), custo, disponibilidade, comorbidades

TRANSPLANTE PULMONAR: única terapia curativa em FPI; candidatos: < 65-70 anos, sem comorbidades graves, em progressão com antifibrótico; bilaterais preferencialmente; 5 anos de sobrevida pós-transplante: ~50-60%

Perguntas frequentes sobre FPI e antifibróticos