Esclerose múltipla — natalizumabe, fingolimod, fumarato de dimetila e ocrelizumabe: integrina α4, S1P, Nrf2 e CD20 como alvos terapêuticos

Esclerose múltipla — patogênese, fenótipos clínicos e alvos terapêuticos

ESCLEROSE MÚLTIPLA (EM) — doença inflamatória desmielinizante autoimune do SNC:

Patogênese (simplificada):

1. Linfócitos T autorreativos (principalmente CD4+ Th1 e Th17) e células B são ativados na periferia (talvez por mimetismo molecular com proteínas mielínicas — MBP, MOG, proteolipídeo) → expressam integrinas de migração (VLA-4/α4β1 nos linfócitos T; α4β7 nos linfócitos do intestino)
2. Na barreira hemato-encefálica (BHE): integrinas VLA-4 dos linfócitos ligam-se ao VCAM-1 das células endoteliais da BHE → rolagem → adesão firme → diapedese (passagem para o SNC)
3. No SNC: células T ativadas reconhecem antígenos mielínicos apresentados por APCs (microglia, células dendríticas) → ativação → produção de IFN-γ, TNF, IL-17, quimiocinas → ativação de macrófagos/microglia → ataque à mielina e oligodendrócitos → desmielinização → bloqueio de condução (surto/recaída)
4. Remielinização parcial → recuperação do surto; com o tempo, a remielinização é insuficiente + dano axonal (lesão irreversível) → acúmulo de incapacidade progressiva

Fenótipos clínicos:

• RRMS (Relapsing-Remitting MS — EM remitente-recorrente): 85% inicial; surtos discretos com recuperação total ou parcial; entre surtos, sem progressão; 20-30 anos → pode converter para SPMS
• SPMS (Secondary Progressive MS — progressiva secundária): evolui de RRMS; progressão gradual após os surtos iniciais; lesões inflamatórias ativas em alguns; agora com tratamentos específicos (siponimod)
• PPMS (Primary Progressive MS — progressiva primária): 10-15%; progressão desde o início sem surtos; predomínio de envolvimento medular; mais comum em homens; diagnóstico mais tardio; só ocrelizumabe aprovado
• CIS (Clinically Isolated Syndrome): primeiro episódio, ainda não diagnóstico de EM; tratamento precoce com DMT reduz conversão para EM definida

Critérios diagnósticos (McDonald 2017): disseminação no espaço (DIS — ≥2 regiões do SNC em lesão em MRI T2/FLAIR — periventriculares, corticojustaocorticais, infratentoriais, medulares) e no tempo (DIT — lesão captante de contraste T1 + lesão T2 não captante, ou lesões em MRIs de datas diferentes, ou novo surto clínico, ou banda oligoclonal no LCR + DIS)

Categorias de DMTs (Disease-Modifying Therapies) por eficácia:

• Baixa-moderada eficácia (1ª linha): interferon-β (Betaseron®, Rebif®, Avonex®), acetato de glatiramer (Copaxone®), fumarato de dimetila (Tecfidera®), teriflunomida (Aubagio®), cladribina oral (Mavenclad® — contraindicada em gestação)
• Alta eficácia (2ª linha ou 1ª linha em doença muito ativa): natalizumabe (Tysabri®), fingolimod (Gilenya®), siponimod (Mayzent®), ozanimod (Zeposia®), ponesimod, ocrelizumabe (Ocrevus®), ofatumumabe (Kesimpta® — SC), ublituximabe; também alemtuzumabe (Lemtrada® — alvo CD52) e cladribina (muito alta eficácia mas uso limitado por genotoxicidade)

Natalizumabe, fingolimod, fumarato de dimetila e ocrelizumabe — mecanismo e toxicidade

NATALIZUMABE (Tysabri® — Biogen):

Mecanismo: anticorpo monoclonal humanizado anti-VLA-4 (Very Late Antigen-4 = α4β1 integrina) → bloqueia a ligação das integrinas α4 (dos linfócitos) ao VCAM-1 e à fibronectina das células endoteliais da BHE → os linfócitos NÃO conseguem atravessar a BHE → ficam retidos na corrente sanguínea → redução de 60-68% de surtos vs placebo (AFFIRM trial)

Administração: 300 mg IV a cada 4 semanas (infusão hospitalar com monitoramento por 1h pós-infusão)

RISCO CRÍTICO — LMP (Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva):

• Causada pela reativação do vírus JC (John Cunningham vírus) — poliomavírus latente em ~50-60% da população adulta (rim, medula óssea, SNC); em imunossupressão profunda → reativação → infecção destrutiva da mielina no SNC (astrócitos e oligodendrócitos) → lesões desmielinizantes progressivas → severa incapacidade ou morte (25-30% de mortalidade; 50-60% dos sobreviventes com incapacidade grave)
• Fatores de risco para LMP com natalizumabe:

1. Anticorpos anti-JCV positivos (sorologia anti-JCV detectável pelo índice de Stratify JCV ELISA): risco 0 em anti-JCV negativos; verificar a cada 6 meses (pode seroconverter) 2. Índice anti-JCV alto (> 1.5 de índice): risco maior de LMP mesmo em soropositivos 3. Duração de tratamento > 24 meses: risco cumulativo aumenta progressivamente após 2 anos 4. Imunossupressão prévia (azatioprina, mitoxantrona, ciclofosfamida): potencializa o risco

• Risco estratificado: anti-JCV negativo → < 1:10.000; anti-JCV positivo + < 24 meses + sem imunossupressão prévia → ~1:1000; anti-JCV positivo + > 24 meses + índice alto → até 1:100
• Monitoramento: MRI cérebro a cada 6 meses (detectar LMP assintomática = pior prognóstico se sintomática); suspender natalizumabe imediatamente se suspeita de LMP; IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) após suspensão pode piorar agudamente; plasmaférese para remover natalizumabe mais rapidamente

FINGOLIMOD (Gilenya® — Novartis) e SIPONIMOD (Mayzent® — Novartis):

Mecanismo: análogos da esfinganosina → fosforilados in vivo pela esfingosina quinase → agonistas (mas funcionalmente antagonistas) dos receptores S1P (Esfingosina-1-fosfato) tipos S1P1, S1P3, S1P4, S1P5:

• Fisiologia: S1P1 nos linfócitos → sinalização que permite a saída dos linfócitos dos gânglios linfáticos para a circulação (gradiente de S1P: alto no sangue/linfa, baixo nos gânglios → atrai linfócitos para fora)
• Fingolimod/siponimod → ativação seguida de internalização e degradação do S1P1 → downregulation funcional → os linfócitos ficam SEQUESTRADOS nos gânglios linfáticos (não saem para o sangue) → linfopenia circulante (redução de CD4+ e CD8+ em 70-80%) → menos linfócitos autorreativos para o SNC
• S1P5 no SNC: fingolimod penetra a BHE e pode ter efeito neuroprotetor direto via S1P5 nos oligodendrócitos e astrocitomas

Fingolimod (S1P1,3,4,5) — oral 0.5 mg/dia:

• Eficácia: reduz surtos em 54% vs placebo (FREEDOMS trial); 32% vs interferon-β 1a (TRANSFORMS trial)
• Efeitos adversos importantes:

- Bradicardia na 1ª dose (agonismo em S1P3 cardíaco): ativação de GIRK (canais de K⁺ de retificação interna) → bradicardia sinusal e bloqueio AV 1-2° → monitoramento ECG + FC por 6 horas após a 1ª dose (e após reintrodução após > 2 semanas de interrupção) - Edema macular (agonismo em S1P1 nas células de Muller da retina) → fundoscopia basal obrigatória; evitar em diabéticos e uveíte prévia - Infecções: infecções de vias aéreas superiores, bronquite, herpes zoster (reativação); checar varicela IgG antes de iniciar (não imune → vacinar mínimo 4 semanas antes) - Leucopenia (linfopenia esperada): risco de infecções oportunistas se CD4 < 200 - Pressão arterial: aumento leve; transaminases - CONTRAINDICADO em: IAM recente/< 6 meses, bloqueio AV 2-3°, síndrome do seio doente sem MP, QTc longo, gravidez

• Siponimod (S1P1,5 seletivo — sem S1P3 = menos bradicardia — mas monitoramento 1ª dose ainda recomendado): aprovado para SPMS ativo (EXPAND trial); genotipagem de CYP2C9 obrigatória antes de iniciar (metabolizadores lentos CYP2C9*3 recebem dose menor)

FUMARATO DE DIMETILA (DMF) (Tecfidera® — Biogen; Skilarence® — para psoríase):

Mecanismo: pró-fármaco → metabolizado em monometil fumarato (MMF) → ativa a via Nrf2 (Nuclear Factor erythroid 2-related factor 2) — o principal regulador da resposta antioxidante celular:

• DMF/MMF → alquilação e liberação de Keap1 (que normalmente sequestra Nrf2 no citoplasma) → Nrf2 livre → transloca ao núcleo → ativa o elemento de resposta antioxidante (ARE) → transcrição de: heme oxigenase-1 (HO-1), glutationa peroxidase, catalase, tiorredoxina → redução do estresse oxidativo e neuroproteção
• Também inibe NF-κB → reduz produção de citocinas pró-inflamatórias
• Também altera o perfil de células imunes: favorecer Th2 sobre Th1/Th17; promove células Treg

Oral 240 mg 2x/dia (após 7 dias de 120 mg 2x/dia): eficácia moderada-alta — reduz surtos em ~49% (DEFINE trial); redução de lesões T2 em 85%

Efeitos adversos:

• Flushing (rubor facial): o mais frequente (40-50%), especialmente no início; flushing, calor, prurido; aparece 30-60 min após a dose; reduzido tomando com alimento, aspirina 325 mg 30 min antes, ou usando formulação de liberação retardada (Diroximel fumarate — Vumerity® — similar mas com melhor tolerância GI)
• Desconforto GI: náusea, diarreia, dor abdominal — frequentes no início; reduzem com semanas
• Linfopenia: monitorar contagem de linfócitos antes e a cada 6 meses; se linfócitos < 500/mm³ por > 6 meses → suspender (risco de LMP — casos raros relatados com linfopenia persistente grave)

OCRELIZUMABE (Ocrevus® — Genentech/Roche): anti-CD20

Mecanismo: anticorpo monoclonal humanizado anti-CD20 (marcador de células B pré-B até células B maduras, exceto plasmócitos) → depleção de células B por: citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC), citotoxicidade dependente de complemento (CDC), apoptose → linfócitos B depletados por 6-12 meses

• Papel das células B na EM: produção de autoanticorpos anti-mielina (anti-MOG, anti-AQP4 — Neuromielite Óptica); apresentação de antígenos às células T autorreativos; produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF, linfotoxina)

Indicações ÚNICAS de ocrelizumabe:

• RRMS: 300 mg IV a cada 2 semanas (2 infusões iniciais), depois 600 mg IV a cada 6 meses; eficácia alta — reduz surtos em 46-47% vs interferon-β (OPERA I e II)
• PPMS (Progressiva primária): único DMT aprovado para PPMS — 600 mg IV a cada 6 meses (ORATORIO trial: redução da progressão de incapacidade em 24% vs placebo); indicação especialmente para PPMS com lesões captantes ativas no MRI (componente inflamatório)

Efeitos adversos:

• Reações de infusão (25-40% na primeira infusão, menos nas subsequentes): prurido, rubor, dispneia, hipotensão, náusea; pré-medicação com metilprednisolona IV + anti-histamínico + paracetamol; infusão lenta
• Infecções: ITRS, herpes zoster; IgG e IgM caem progressivamente com uso prolongado → hipogamaglobulinemia → risco de infecções graves
• LMP: casos raros relatados (risco muito menor que natalizumabe); triagem anti-JCV recomendada
• Hepatite B: reativação em portadores inativos de HBsAg → triagem e manejo de hepatite B antes de iniciar
• Monitoramento: contagem de células B (CD19/CD20) — retornam após 6-12 meses; imunoglobulinas anualmente
• OFATUMUMABE (Kesimpta® — Novartis): anti-CD20 humano (não humanizado) — SC autoadministrado (20 mg SC mensal, com dose de ataque nos dias 0, 7, 14); profundidade de depleção similar a ocrelizumabe; conveniência da aplicação SC domiciliar; aprovado para RRMS/SPMS ativo

Perguntas frequentes sobre tratamento da esclerose múltipla