Morfina, oxicodona, tramadol e buprenorfina — opioides em dor crônica: receptores µ/κ/δ, equianalgesia, tolerância, síndrome de abstinência opiácea e naloxona

Receptores opioides — µ, κ, δ, NOP e o mecanismo da analgesia

Sistema opioide endógeno: os opioides exógenos mimetizam opioides endógenos — encefalinas, dinorfinas, β-endorfinas, nociceptina — que modulam a dor, humor, recompensa e homeostase autonômica:

Receptores opioides (família de receptores acoplados a proteína G — Gi/Go):

• µ (Mu / MOP — Opioid Receptor): receptor da analgesia espinhal e supraespinhal, euforia/recompensa (via dopamina mesolímbica), depressão respiratória, constipação (via mioentérico), miose (constrição pupilar — via núcleo Edinger-Westphal), sedação, bradicardia; agonistas endógenos: β-endorfina, encefalina; alvo principal dos opioides clínicos
• κ (Kappa / KOP): analgesia espinhal, sedação, efeitos disfóricos/alucinatórios (opostos ao µ — o κ causa disforia, o µ causa euforia); agonistas endógenos: dinorfinas; alvo da butorfanol, nalbufina, pentazocina (agonistas κ + antagonistas µ = opioides mistos)
• δ (Delta / DOP): modulação do humor, analgesia; agonistas endógenos: encefalinas
• NOP (Nociceptin/Orphanin FQ receptor): modulação complexa da dor e comportamento; alvo de buprenorfina (ligação NOP + µ)

Mecanismo de sinalização intracelular dos opioides (quando agonista liga ao receptor µ):

1. Gi/Go são ativadas → inibem adenilato ciclase → ↓ cAMP → ↓ PKA → menos fosforilação de canais e proteínas envolvidas na excitabilidade
2. Ativação de canais de K⁺ (GIRK) → hiperpolarização da membrana → menos probabilidade de disparo do potencial de ação
3. Inibição de canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes (N-type) → menos liberação de neurotransmissores (incluindo substância P, glutamato) pré-sinapticamente
4. Resultado: analgesia por hiperpolarização de neurônios de dor na medula espinhal (corno posterior) e no cérebro (PAG — substância cinzenta periaquedutal, tálamo)

β-Arrestina e tolerância: agonistas µ também ativam β-arrestinas → internalização e dessensibilização do receptor → contribuição para a tolerância; moléculas "funcionalmente seletivas" (G-protein biased agonists) como oliceridina tentam ativar Gi sem recrutar β-arrestinas → analgesia com menos tolerância e depressão respiratória (mas evidência clínica ainda limitada)

Analgesia multimodal e escada analgésica (OMS):

• Degrau 1: AINEs + paracetamol (dor leve)
• Degrau 2: opioides fracos (tramadol, codeína, dihidrocodeína) ± AINEs/paracetamol (dor moderada)
• Degrau 3: opioides fortes (morfina, oxicodona, fentanila, hidromorfona, metadona) ± AINEs/paracetamol (dor intensa)
• Adjuvantes em qualquer degrau: antidepressivos (amitriptilina, duloxetina) para dor neuropática; anticonvulsivantes (gabapentina, pregabalina) para dor neuropática; corticóides para dor óssea/oncológica; bifosfonatos para dor óssea metastática; radioterapia paliativa
• A escada de Twycross (revisada) também inclui as vias: oral (preferida), retal, SC, IV (raramente na dor crônica — reservada para crises)

Opioides clínicos — morfina, oxicodona, codeína, tramadol e buprenorfina

Morfina (genérico; MSContin®, Dimorf®):

• Alcaloide natural do Papaver somniferum; agonista µ pleno, agonista κ e δ; referência de potência para comparação (equianalgesia)
• Via e formulações: oral imediata (Dimorf® solução); oral de liberação prolongada (MSContin® 30, 60, 100 mg 2x/dia); SC/IM/IV (para crise); intratecal/peridural (para dor refratária grave)
• Dose oral: 5-30 mg a cada 4h (IR); iniciar 5-10 mg em não-opioides e titular; conversão oral→IV: dividir por 3 (30 mg oral = 10 mg IV)
• Metabólitos: morfina-6-glucuronídeo (M6G — ativo, analgésico potente) e morfina-3-glucuronídeo (M3G — neuroexcitatório, causa alodinia e convulsões em acúmulo) → acúmulo em insuficiência renal → toxicidade (M6G e M3G se acumulam) → evitar morfina em IRA/IRC grave (usar hidromorfona, fentanila ou metadona que têm melhor perfil renal)
• Indicações: dor oncológica moderada-grave (padrão ouro); dor aguda pós-operatória; dispneia em cuidados paliativos (morfina oral/SC reduz dispneia paliativa mesmo sem analgesia — via central)

Oxicodona (OxyContin® — Purdue; Targin® — oxicodona + naloxona; genérico):

• Semissintético; agonista µ e κ; biodisponibilidade oral excelente (~60-87% vs ~30% da morfina)
• Equianalgesia: 15 mg oxicodona oral = 30 mg morfina oral (2x mais potente)
• OxyContin CR (controlled release): 2x/dia — atenção ao risco de abuso (liberação controlada → pode ser mastigado ou esmigalhado para liberar dose inteira imediata)
• Targin® (oxicodona + naloxona oral): a naloxona oral antagoniza receptores µ no intestino (biodisponibilidade GI 3% → não antagoniza analgesia sistêmica) → reduz constipação opiácea
• Indicações: dor oncológica, dor crônica não-oncológica (com muito mais cautela e acordo terapêutico)

Fentanila (Durogesic® — Janssen; adesivo transdérmico; genérico IV)**:

• Sintético; 80-100x mais potente que morfina IV
• Adesivo transdérmico (sistema TDDS): 12.5, 25, 50, 75, 100 μg/h trocado a cada 72h; latência de 12-24h para início + 72h para término do efeito após remoção → inadequado para manejo de dor aguda ou titular rapidamente; ideal para dor crónica estável em paciente não tolerante a oral (disfagia, má absorção, colostomia)
• IV: bólus para anestesia, procedimentos; infusão em UTI (sedoanalgesia)
• Fentanila bucal/sublingual/nasal (Actiq®, Abstral®, Lazanda®): absorção muito rápida → para dor irruptiva oncológica (breakthrough pain) — pico em 10-15 min
• Metabólito: norfentanila (inativa) → menor problema em IR que morfina

Codeína (Tylex® — Janssen codeine+paracetamol; genérico puro):

• Pró-fármaco metabolizado por CYP2D6 em morfina (10% da dose) → analgesia; a codeína em si tem atividade opioide mínima
• Metabolizadores lentos de CYP2D6 (7-10% de europeus): sem conversão a morfina → sem analgesia → codeína NÃO FUNCIONA
• Metabolizadores ultrarrápidos (principalmente africanos, norte-africanos, árabes: até 29%): metabolizam codeína MUITO rápido → overdose de morfina → casos fatais em crianças amamentadas de mães metabolizadoras ultrarrápidas
• Dose: 30-60 mg a cada 4-6h; máxima 240-360 mg/dia (teto analgésico); acima do teto = mais efeitos adversos sem mais analgesia
• FDA advertência (2012, 2017): evitar em crianças, amamentantes, pacientes com apneia do sono, operados de amígdala/adenoide

Tramadol (Tramal® — Grünenthal; Ultram® — genérico):

• Mecanismo duplo: (1) agonista µ fraco (1/6000 da potência da morfina); (2) inibidor de SERT e NET (actua como antidepressivo fraco) → a combinação de efeito opioide + serotonérgico/noradrenérgico explica sua analgesia em dor neuropática (melhor que morfina para componente neuropático)
• Dose: 50-100 mg a cada 4-6h (IR); máxima 400 mg/dia (300 em idosos); Tramadol CR (Tramal Retard®) 100-200 mg 2x/dia
• Teto de efeito emético: 400 mg/dia; nauseante em doses altas
• Interações importantes: tramadol + ISRS → síndrome serotonérgica (tramadol inibe SERT); tramadol + IMAO → síndrome serotonérgica grave; tramadol + CYP2D6 inibidor (fluoxetina, paroxetina) → reduz conversão a O-desmetiltramadol (M1, agonista µ mais ativo) → menos analgesia
• Convulsões: reduz limiar convulsivo (mais que outros opioides); contraindicado em epilepsia ou uso de drogas que baixam o limiar

Buprenorfina (Temgesic® sublingual; Norspan® adesivo; Suboxone® — buprenorfina+naloxona para TOD):

• Agonista µ PARCIAL: ocupa o receptor µ com alta afinidade mas produz atividade intrínseca submáxima → existe EFEITO TETO para depressão respiratória (e para analgesia) → mais segura que agonistas plenos em overdose
• Antagonista κ (contribui para ausência de disforia)
• Agonismo NOP fraco (pode contribuir para diminuição de efeitos adversos opioides)
• Alta afinidade ao receptor µ: desloca morfina/heroinadependentes do receptor µ quando administrada → precipita abstinência em dependentes de opioides de alta dose → começar APENAS quando o paciente está em abstinência (COWS score ≥ 8-12)
• Meia-vida muito longa (24-72h) → 1x/dia ou em dias alternados (grande vantagem em TOD)
• Uso em Transtorno por Uso de Opioides (TOD) / dependência: Suboxone® = buprenorfina + naloxona sublingual; a naloxona é adicionada para dissuadir o uso IV (IV → naloxona absorvida = abstinência precipitada); SL → naloxona tem < 10% biodisponibilidade → não interfere; aprovada para MOUD (Medication for Opioid Use Disorder); reduz uso de opioides ilícitos, internações, óbitos
• Uso analgésico: adesivo transdérmico (Norspan® 5, 10, 20 μg/h × 7 dias) para dor crônica moderada (cuidado: não escalar livremente como agonistas plenos pelo efeito teto)

Tabela de equianalgesia (dose para efeito equivalente a 10 mg de morfina IV): | Opioide | Via | Dose equivalente | |---------|-----|------------------| | Morfina | IV | 10 mg | | Morfina | Oral | 30 mg | | Oxicodona | Oral | 15-20 mg | | Hidromorfona | IV | 1.5 mg | | Fentanila | IV | 0.1 mg (100 μg) | | Codeína | Oral | 200 mg | | Tramadol | Oral | ~150 mg (estimativa) |

Naloxona (Narcan® — Emergent; genérico IV; Kloxxado® intranasal):

• Antagonista competitivo de µ, κ, δ sem atividade agonista → reverte todos os efeitos opioides (analgesia, sedação, depressão respiratória, miose) em 2-3 min IV
• Meia-vida: 30-90 min → mais curta que a maioria dos opioides → re-narcotização pode ocorrer quando naloxona metaboliza → observar por 2-4h + repetir se necessário
• Dose: 0.1-0.4 mg IV a cada 2-3 min até retorno da respiração; intranasaL (Narcan® spray 4 mg nasal) disponível para uso laico em overdose
• Naltrexona (Revia® oral, Vivitrol® IM mensal): antagonista oral/injetável de longa duração; indicado para manutenção de abstinência em alcoolismo (reduz prazer do álcool) e TOD (bloqueia euforia de opioides ilícitos) — mas requer abstinência confirmada antes de iniciar (precipita abstinência)

Síndrome de Abstinência Opiácea:

• Sintomas (opostos aos efeitos agudos dos opioides): mioses se tornam midríase, bradicardia → taquicardia, constipação → diarreia, analgesia → hiperalgesia/alodinia, calor → calafrios com piloereção ("pele de ganso"), sonolência → insônia grave, bem-estar → ansiedade/agitação/disforia, náusea, vômito, cólicas abdominais, mialgias, rinorreia, lacrimejamento
• Início e duração por opioide: início 6-24h após última dose (opioides de curta duração: heroinadependentes, morfina, oxicodona IR); início mais tardio para metadona (36-72h) ou buprenorfina (36-48h); pico 2-4 dias; resolução 7-14 dias (heroinadependentes) a 3-6 semanas (metadona)
• Não é fatal (ao contrário da abstinência a álcool/BZDs) mas é extremamente desconfortável → motoração para recaída
• Tratamento: buprenorfina-naloxona para síndrome moderada-grave (protocolo START NOW → substituição parcial); clonidina (agonista α2 central) reduz os sintomas simpáticos (taquicardia, diaforese, agitação) sem efeito euforígeno; metadona via oral; sintomáticos (antieméticos, antidiarreicos, AINEs para mialgia, BZD para ansiedade/insônia em curto prazo)

Perguntas frequentes sobre opioides e dor crônica