← Blog·peptideos22 de julho de 2026· 13 min de leitura

Opioides — morfina, oxicodona, fentanil, tramadol e naloxona: receptores μ, κ, δ, tolerância, dependência e reversão de overdose

Opioides analgésicos ativam receptores μ (mu), κ (kappa) e δ (delta) — receptores acoplados a Gi/Go que hiperpolarizam neurônios e reduzem a liberação de neurotransmissores excitatórios. Morfina é o protótipo com analgesia potente + efeitos adversos (constipação, depressão respiratória, sedação). Fentanil tem alta lipofilia e início imediato. Tramadol é opioide fraco + inibidor de recaptação de monoaminas. Naloxona (Narcan®) é antagonista μ — reverte overdose em minutos. Buprenorfina é agonista parcial μ indicado em transtorno por uso de opioides.

BioPeptídeos Editorial

Equipe Peptídeos Bio

Sistema opioide endógeno — receptores e fisiopatologia da dor

SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO:

Os opioides exógenos (morfina, fentanil, oxicodona) mimetizam os opioides endógenos — peptídeos produzidos pelo próprio SNC:

β-endorfina (derivada da POMC — pro-opiomelanocortina, produzida no hipotálamo e hipófise anterior) → agonista preferencial de receptores μ (mu)
Encefalinas (met-encefalina e leu-encefalina, do gene PENK) → agonistas de receptores δ (delta)
Dinorfinas (do gene PDYN) → agonistas de receptores κ (kappa)
Endomorfina-1 e 2: agonistas seletivos de μ altamente potentes; distribuição restrita
Nociceptina/orfanina FQ: ativa receptor NOP/ORL1 (4º receptor opioide — modulação da dor, ansiedade, cognição)

RECEPTORES OPIOIDES — família de GPCRs (receptores acoplados a proteína G):

| Receptor | Proteína G | Localização | Efeitos de ativação | |----------|-----------|-------------|---------------------| | μ (MOP/OPRM1) | Gi/Go | SNC (córtex, PAG, corno dorsal, locus coeruleus, NTS), periferia | Analgesia supraespinhal e espinhal, euforia, sedação, depressão respiratória, constipação (retarda motilidade GI via plexo mioentérico), miose (núcleo de Edinger-Westphal), imunossupressão; é o principal receptor dos opioides clínicos | | κ (KOP/OPRK1) | Gi/Go | SNC, medula espinhal | Analgesia espinhal, sedação, disforia (efeito oposto à euforia do μ), alucinações, antiprurido | | δ (DOP/OPRD1) | Gi/Go | SNC (estriado, córtex), medula | Analgesia, modulação de humor (antidepressivo-like), menos sedação |

MECANISMO MOLECULAR dos receptores opioides (família Gi/Go):

Agonista (morfina) → receptor μ → ativa proteína Gi/Go
Subunidade Gαi → inibe adenilato ciclase → reduz cAMP → reduz atividade de PKA
Subunidade Gβγ → abre canais de K⁺ (GIRK) → saída de K⁺ → hiperpolarização do neurônio pós-sináptico (neurônio fica mais negativo → mais difícil de disparar)
Gβγ também fecha canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes tipo N e P/Q pré-sinápticos → menos influxo de Ca²⁺ → MENOS LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES (glutamato, substância P, CGRP) pelo neurônio nociceptivo
Resultado: duplo mecanismo → inibição pós-sináptica (hiperpolarização via K⁺) + inibição pré-sináptica (menos liberação de mediadores de dor)

LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES OPIOIDES e implicações clínicas:

PAG (periaquedutal cinza) + NRM (núcleo da rafe magno): ativação → supraespinhal + descendente via sistemas noradrenérgico e serotonérgico → analgesia descendente
Corno dorsal da medula (substância gelatinosa — lâminas I e II): bloqueio de transmissão da dor pelas fibras C e Aδ → analgesia espinhal (base da analgesia epidural/intratecal com morfina)
Locus coeruleus: noradrenalina (NA) → ansiedade, vigilância; opioides inibem o LC → sedação + rebote de NA na abstinência (causa sintomas de abstinência: taquicardia, sudorese, ansiedade, diarreia — base do uso da clonidina na abstinência)
Tronco cerebral (centro respiratório no NTS e núcleo ambíguo): receptores μ → depressão respiratória (reduz sensibilidade ao CO₂ e hipóxia)
Trato GI (plexo mioentérico de Auerbach e Meissner): receptores μ locais → redução da motilidade e secreção → constipação (o EA mais persistente; não há tolerância à constipação ao contrário dos demais EAs); a base do loperamida (opioide que não penetra no SNC — só ação periférica GI)
Pupila (núcleo de Edinger-Westphal — III nervo craniano): ativação parasimpática → miose (contração da pupila) — sinal de overdose por opioides; NUNCA dilata com opioides

Morfina, fentanil, oxicodona, tramadol, naloxona e buprenorfina

MORFINA — o protótipo dos opioides (Dimorf® — Cristália; genérico):

Farmacocinética: oral biodisponibilidade 30-40% (extenso metabolismo de 1ª passagem); 35% ligado a proteínas plasmáticas; metabolismo hepático → glucuronidação (UGT2B7) → morfina-6-glucuronide (M6G — metabólito ATIVO, mais potente que a morfina; acumula em IR — causa sedação prolongada) + morfina-3-glucuronide (M3G — inativo; neuroexcitatório em excesso — mioclonias, alodinia, convulsões em IR grave); excreção renal dos metabólitos → CAUTELA ou EVITAR em insuficiência renal (TFG < 30 mL/min)

Formulações: comprimido imediato (Dimorf® 10 mg, 30 mg); solução oral 10 mg/5 mL; IV/SC (bolus + infusão contínua); supositório; morfina de liberação prolongada (MSContin® — 12h; Kadian® — 24h — para dor crônica oncológica); intratecal/epidural (dose 10-100x menor que SC)

Escalonamento de dose (dor oncológica — OMS):

Degrau 1: AINEs + paracetamol (dor leve)
Degrau 2: opioide fraco (tramadol, codeína) ± AINEs (dor moderada)
Degrau 3: opioide forte (morfina, oxicodona, fentanil transdérmico) ± AINEs ± adjuvantes (dor intensa)
PRINCÍPIOS: horário fixo (não só quando dói) + via oral preferencial + dose individualizada + antecipar e tratar EAs

FENTANIL (Durogesic® — Janssen — TTS adesivo; Actiq® — pastilha bucal; Abstral® — SL; genérico — IV):

Opioide sintético de alta potência (100x mais potente que morfina peso a peso) e alta lipofilia → penetração rápida no SNC → início em 1-3 min IV; em patch transdérmico, depósito cutâneo garante absorção contínua por 72h
Metabolismo hepático por CYP3A4 (sem metabólito ativo) → seguro em IR moderada-grave (ao contrário da morfina)
Fentanil transdérmico (patch TTS — Durogesic® 12, 25, 50, 75, 100 μg/h): indicado em dor oncológica crônica moderada-grave; troca a cada 72h; início de ação em 12-24h (para nivelar); não usar em dor aguda ou opioides virgens (risco de overdose)
Fentanil transmucoso (Actiq® pastilha bucal, Abstral® SL): para dor episódica em pacientes já em opioides de base; início 10-15 min; eficaz em breakthrough pain oncológico
IV em anestesia/UTI: infusão contínua (ver artigo sobre sedação UTI)
Crise de contaminação de fentanil ilícito (EUA): fentanil sintético clandestino misturado ao suprimento de heroína e outras drogas → overdoses em massa; alta lethality (dose letal em mg vs dose letal de heroína em gramas)

OXICODONA (OxyContin® — Purdue Pharma/Mundipharma; Oxicodona® — genérico; Targin® — oxicodona + naloxona oral):

Opioide semi-sintético; potência 1.5x morfina oral; metabolismo CYP3A4 e CYP2D6 → noroxicodona (menos ativa) e oximorfona (mais ativa — contribui para o efeito); acúmulo em IR
Formulações: imediata (5, 10, 20 mg) e LP (OxyContin® 10, 20, 40, 80 mg — 12h)
Abuso da oxicodona LP nos EUA nos anos 1990-2000 (crise de opioides): OxyContin® foi amplamente prescrita e promovida pela Purdue Pharma com alegações enganosas de baixo risco de dependência; os comprimidos LP foram sendo quebrados/dissolvidos para obter dose toda de uma vez (eliminar o prolongado) → euforia intensa → epidemia de dependência e mortes → Purdue Pharma declarou falência + acordo bilionário com estados americanos
Targin® (oxicodona + naloxona oral): a naloxona oral bloqueia os receptores opioides intestinais (ação local, pois tem alto metabolismo de 1ª passagem e não entra na circulação sistêmica na dose oral) → reduz constipação por opioides sem afetar a analgesia

TRAMADOL (Tramal® — Grünenthal; Sylador® — Cristália; genérico):

Opioide FRACO (degrau 2) com mecanismo duplo: (1) agonismo μ fraco (o tramadol em si); (2) metabólito M1 (O-desmetiltramadol, via CYP2D6) tem agonismo μ maior; (3) inibição de recaptação de serotonina e noradrenalina (mecanismo IRSN) → componente de analgesia adicional por ativação das vias descendentes inibitórias
CYP2D6 e tramadol: metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 → maior conversão a M1 → efeito opioide forte → risco de sedação/depressão respiratória; metabolizadores lentos → menos M1 → menor efeito opioide (mas efeito IRSN intacto); a codaína tem problema similar com CYP2D6
Limiar convulsivo: tramadol reduz o limiar para convulsões (mecanismo serotonérgico) → CONTRAINDICADO em: epilepsia não controlada, uso de IMAO (risco de síndrome serotonérgica)
Síndrome serotonérgica com tramadol: cuidado com combinação com ISRS, IRSN, lítio, linezolida (antibiótico com atividade IMAO fraca), carbamazepina (indutor CYP3A4 → reduz tramadol, aumenta risco de convulsão)
Dose: 50-100 mg oral 4-6/4-6h; máximo 400 mg/dia; LP (Tramal® LP) 100-200-300 mg 2x/dia

NALOXONA (Narcan® — Emergent BioSolutions; Kloxxado® — nasal; genérico IV/IM):

Antagonista competitivo dos receptores opioides (preferencial μ > κ > δ) → se liga ao receptor sem ativá-lo → desloca os opioides agonistas → reverte seus efeitos em MINUTOS
Indicação principal: OVERDOSE de opioides (tríade de coma + depressão respiratória + miose → altamente sugestiva de overdose opioide) → naloxona 0.4-2 mg IV/IM/SC/intranasal → resposta em 1-2 min (via IV) ou 3-5 min (nasal)
Meia-vida curta (60-90 min) → RISCO DE RESSEDAÇÃO (o opioide que estava bloqueado pode reassumir o efeito quando a naloxona for eliminada) → monitoramento por pelo menos 4h após 1ª dose; repetir doses se necessário; infusão contínua de naloxona se overdose de opioide de longa ação (metadona — meia-vida de 24-60h)
Naloxona nasal (Narcan® Nasal 4 mg): kits disponíveis para leigos em muitas localidades (harm reduction) → aplicar em uma narina, 1 spray, repetir em 2-3 min se sem resposta → protocolo de emergência não-médico que salva vidas
NUNCA precipitar abstinência em usuário crônico de opioides com naloxona em dose alta: acordar bruscamente com abstinência aguda por naloxona → síndrome de abstinência precipitada → vômitos, agitação, dor intensa, convulsões, hipercatecholaminemia → grave e perigosa

BUPRENORFINA (Subutex® — agonista puro; Suboxone® — buprenorfina + naloxona sublingual; Sublocade® — SC mensal; Brixelle® — adesivo de 7 dias):

Agonista PARCIAL do receptor μ — liga-se com alta afinidade mas ativa parcialmente (eficácia intrínseca < morfina): em usuários dependentes, evita a abstinência e o craving (está ligada ao receptor); em usuários não-dependentes, tem analgesia mas menor euforia que agonistas plenos → menor potencial de abuso
Ceiling effect na depressão respiratória: como agonista parcial, a depressão respiratória tem um teto — menos risco de overdose respiratória fatal vs morfina/heroína (mas ainda pode ocorrer especialmente com BDZ)
Alta afinidade pelo μ: desloca morfina, heroína, fentanil do receptor → pode precipitar abstinência se administrada em paciente com opioide agonista pleno recente → aguardar o início da abstinência (COWS score) antes de introduzir buprenorfina (ou usar protocolo de microdosagem)
Tratamento do Transtorno por Uso de Opioides (TUO): buprenorfina/naloxona SL (Suboxone®) — naloxona oral não é absorvida sistemicamente (proteção contra injeção IV ilícita) → aprovado para manutenção ambulatorial do TUO; reduz mortalidade, craving, uso de drogas ilícitas, transmissão de HIV/HCV
METADONA: agonista μ pleno, ativo oral, meia-vida muito longa (24-60h) → usado em programas de manutenção; prolonga QTc → monitoramento ECG; interações via CYP3A4; dispensado em centros autorizados no Brasil (CAPS-AD)

Perguntas frequentes sobre opioides

Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

Morfina vicia? Meu médico prescreveu para dor oncológica e tenho medo de dependência+

Este é um dos maiores medos de pacientes e familiares, e merece uma resposta cuidadosa baseada em evidências. Em dor oncológica (e outras dores crônicas graves não oncológicas), o uso de morfina prescrito e monitorado é seguro e necessário. A dependência física (o corpo se adapta à morfina, e retirada abrupta causa sintomas de abstinência) é diferente do vício (uso compulsivo apesar de consequências negativas). Em pacientes com dor real, a morfina alivia a dor — não provoca euforia intensa que é característica do vício. Quando a dor é tratada adequadamente, a motivação de uso é puramente analgésica. Estudos em dor oncológica mostram que a dependência psicológica/vício é muito rara quando o opioide é usado para tratar dor real. O que acontece quando se para a morfina em paciente com dor oncológica controlada: pode haver sintomas de retirada (fisicamente desconfortáveis — tremores, sudorese, ansiedade, dores musculares) se parar abruptamente → por isso a retirada é gradual quando o tratamento termina. Mas isso é dependência física, não vício. A preocupação com dependência não deve ser motivo para subtratamento da dor oncológica — a OMS e as sociedades de medicina paliativa enfatizam que dor intensa não controlada é um problema de saúde e humanitário grave. A escala analgésica da OMS existe justamente para garantir que pacientes com dor intensa tenham acesso a opioides fortes quando necessário. Converse com seu oncologista sobre os medos — e lembre-se que a morfina usada corretamente melhora a qualidade de vida.

O que fazer em caso de overdose de opioide em casa — a naloxona funciona mesmo?+

Sim — a naloxona (Narcan®) é altamente eficaz na reversão de overdose de opioides e pode salvar vidas quando administrada rapidamente. Sinais de overdose de opioide: inconsciência ou dificuldade de acordar; respiração muito lenta, superficial ou ausente; lábios ou dedos roxos/azulados (cianose); pupilas muito pequenas (miose em pino); ronco alto ou gorgolejo (respiração sonora). O que fazer: (1) Chame o SAMU (192) imediatamente; (2) Enquanto aguarda: tente estimular a pessoa (esfregue os nós dos dedos no esterno — estímulo doloroso); se não responde e não respira normalmente: posicione em recuperação (de lado, para não aspirar vômito); se capacitado, inicie RCP se sem pulso; (3) Naloxona: se disponível, administrar imediatamente — 1 spray de 4 mg em uma narina; repetir no outro lado em 2-3 min se sem resposta; a pessoa deve começar a respirar melhor e despertar em 2-5 min; (4) MESMO com melhora após naloxona: continuar aguardando o SAMU — a naloxona dura 60-90 min; se o opioide tiver meia-vida longa (metadona, fentanil transdérmico), a pessoa pode voltar a entrar em overdose quando a naloxona acabar (ressedação). No Brasil, a naloxona nasal ainda tem disponibilidade limitada (ANVISA aprovou mas ainda não amplamente comercializada em farmácias comuns); em farmácias hospitalares e CAPS-AD pode ser disponibilizada. A naloxona também está sendo distribuída gratuitamente em alguns programas de redução de danos em cidades brasileiras. Se conhece alguém em risco (dependente de opioide), verifique a disponibilidade local de naloxona para emergências.

Referências Científicas

Pasternak GW, Pan YX. (Mu opioids and their receptors: evolution of a concept — Pharmacol Rev) Mu opioids and their receptors: evolution of a concept. Pharmacol Rev, 2013.
Mattick RP, Breen C, Kimber J, et al. (Buprenorphine maintenance vs placebo — Cochrane meta-analysis) Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev, 2014.
Volkow ND, Koob GF, McLellan AT. (Neurobiologic advances from the brain disease model of addiction — N Engl J Med) Neurobiologic advances from the brain disease model of addiction. N Engl J Med, 2016.
Dart RC, Surratt HL, Cicero TJ, et al. (Trends in opioid analgesic abuse and mortality — N Engl J Med) Trends in opioid analgesic abuse and mortality in the United States. N Engl J Med, 2015.

Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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