DMARDs convencionais — conceito e princípios do tratamento da AR
ARTRITE REUMATOIDE (AR) — fisiopatologia simplificada:
- Doença autoimune sistêmica; prevalência 0.5-1%; mulheres 2-3x mais que homens
- Sinovite crônica: linfócitos T CD4+ ativados + macrófagos sinoviais → citocinas pró-inflamatórias: TNF-α, IL-6, IL-1 → pannus (tecido inflamatório sinovial invasivo) → erosão de cartilagem e osso → deformidades irreversíveis
- Envolvimento extra-articular: pulmão (DPI, nódulos reumatoides), coração (pericardite), vasculite, olho (esclerite, ceratoconjuntivite), anemia de doença crônica
DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drug): medicamento que modifica a HISTÓRIA NATURAL da doença — reduz erosões, disfunção e mortalidade — diferente dos AINEs/corticoides que apenas controlam sintomas sem alterar progressão
Classificação dos DMARDs:
- csDMARDs (convencionais sintéticos): metotrexato, hidroxicloroquina, sulfassalazina, leflunomida, azatioprina, ciclofosfamida
- bDMARDs (biológicos): anti-TNF (etanercepte, adalimumabe, infliximabe, certolizumabe, golimumabe), anti-IL-6 (tocilizumabe, sarilumabe), anti-CD20 (rituximabe), anti-CD80/86 (abatacepte), anti-IL-1 (anakinra)
- tsDMARDs (sintéticos alvo-específicos): JAK-inibidores (tofacitinibe, baricitinibe, upadacitinibe, filgotinibe)
Estratégia terapêutica (Treat-to-Target — T2T):
- Meta: remissão (DAS28 < 2.6) OU baixa atividade de doença (DAS28 2.6-3.2)
- Avaliar a cada 1-3 meses; ajustar se sem melhora em 3 meses ou sem meta em 6 meses
- Ancoragem no MTX: metotrexato é o csDMARD âncora — iniciado primeiro e mantido como base em combinações com biológicos
JANELA DE OPORTUNIDADE ("Window of Opportunity"): Tratamento precoce e agressivo nos primeiros 12-24 meses após início da AR (quando a doença é mais "plástica") leva a melhores desfechos a longo prazo — remissão mais alcançável e erosões menos estabelecidas
Metotrexato — mecanismo, toxicidades e monitoramento
METOTREXATO (MTX) (Metotrexato® — genérico; Methofar® — Farmoquímica; Lederle® — Pfizer; Methotrexate® oral e SC):
Mecanismo de ação — muito mais que só DHFR:
- Inibição da DHFR (di-hidrofolato redutase): MTX é análogo estrutural do folato que se liga competitivamente (e com ~1000x maior afinidade) à DHFR → impede a conversão de di-hidrofolato → tetra-hidrofolato → menos THF disponível → redução da síntese de nucleotídeos purínicos e de timidilato → antiproliferativo (base do uso oncológico em altas doses)
- Mecanismo imunossupressor de baixa dose (doses de 7.5-25 mg/semana na AR): DISTINTO do oncológico de altas doses. MTX na célula é poliglutaminado (metotrexato poliglutamato — MTX-PG) → MTX-PG inibe AICAR transformilase (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleotídeo) → acúmulo de AICAR → AUMENTO de ADENOSINA sintetizada e liberada no espaço extracelular → adenosina ativa receptores A2A em linfócitos, macrófagos e células dendríticas → POTENTE anti-inflamatório via adenosina; esta é a principal teoria do mecanismo imunossupressor de baixas doses
- Redução de poliaminas: MTX-PG inibe enzimas de síntese de poliaminas → reduz proliferação linfocitária
Farmacocinética:
- Via oral (comprimidos de 2.5 mg) ou SC (solução para injeção: MethAMp® seringas preenchidas 7.5-25 mg): biodisponibilidade oral 64-90% em baixas doses; SC tem melhor biodisponibilidade e tolerabilidade GI que oral
- Meia-vida: 3-10h (circulação) mas MTX-PG permanece intracelular por semanas → efeito semanal com 1 dose/semana
- Excreção renal (90%) → AJUSTE na insuficiência renal; acumula e aumenta toxicidade em IR
Dosagem em AR:
- Iniciar: 7.5-10 mg/semana oral ou SC
- Aumentar de 2.5-5 mg a cada 4-8 semanas conforme tolerabilidade e resposta
- Dose-alvo usual: 15-20 mg/semana; máximo: 25-30 mg/semana
- ÁCIDO FÓLICO OBRIGATÓRIO: 5 mg/semana (no dia seguinte ao MTX, pois no dia do MTX pode reduzir eficácia) OU 1 mg/dia diariamente (mais simples); reduz toxicidade hematológica, mucosite e hepatotoxicidade SEM reduzir eficácia anti-inflamatória
TOXICIDADES do metotrexato:
- Hepatotoxicidade: transaminases elevadas (30-40% em algum momento); fibrose hepática (rara com uso correto); risco aumentado em: etilismo, obesidade, DM, hepatite B/C (triagem obrigatória antes de iniciar) → MONITORAMENTO: hemograma + TGO/TGP + albumina + creatinina a cada 4-8 semanas no início; depois a cada 3 meses se estável
- Mielossupressão (neutropenia, anemia, trombocitopenia): especialmente com IR ou álcool; folato reduz este risco
- Pneumonite por MTX: rara (1-5%); idiossincrásica, não dose-dependente; dispneia, tosse, febre; RX/TC com infiltrado bilateral; MTX deve ser SUSPENSO IMEDIATAMENTE — não retomar; corticosteroide; diagnóstico diferencial com infecção (especialmente PCP — Pneumocystis)
- Mucosite oral (10-20%): úlceras; ácido fólico reduz incidência
- Náusea (40%): no dia da dose; tomar à noite; fracionamento da dose (2x no mesmo dia com 12h de intervalo)
- Alopecia (leve)
- Teratogenicidade: CATEGORIA X — CONTRAINDICADO na gestação (abortivo e teratogênico) E amamentação; suspender 3 meses antes de tentar engravidar (mulheres) ou 3-6 meses (homens — pelo menos um ciclo completo de espermatogênese)
- Interações perigosas: AINEs — reduzem clearance renal do MTX (modesto em doses de AR; mais perigoso em doses oncológicas); trimetoprim (cotrimoxazol = SMX-TMP) — inibe DHFR sinergicamente → risco de pancitopenia grave; álcool — aumenta hepatotoxicidade; probenecida e penicilinas — reduzem excreção tubular do MTX
LEFLUNOMIDA (Arava® — Sanofi; genérico): pró-fármaco → teriflunomida (metabólito ativo); inibe DHODH (dihidroorotato desidrogenase) → bloqueia síntese de pirimidinas de novo → antiproliferativo em linfócitos T e B; similar ao MTX em eficácia; EA: diarreia, hipertensão, alopecia, hepatotoxicidade; TERATOGÊNICA — meia-vida muito longa (1-4 semanas) → protocolo de lavagem com colestiramina 8g 3x/dia por 11 dias se gestação
Hidroxicloroquina, sulfassalazina e monitoramento dos DMARDs
HIDROXICLOROQUINA (HCQ) (Reuquinol® — EMS; Quinolone® — Cazi; genérico; Plaquenil® — Sanofi-Aventis):
Mecanismo: antimalárico aminoquinolínico → acumula em lisossomos e endossomas → eleva pH lisossomal (de ~4.5 para ~6.5) → interfere com: apresentação de antígenos pelos MHC de classe II (pH-dependente), vias de sinalização de TLR (Toll-like receptors) endossomais (especialmente TLR7/9, que reconhecem ácidos nucleicos auto-reativos → central no LES), e outros processos pH-dependentes pró-inflamatórios
Indicações:
- AR leve: monoterapia ou como parte de "triple therapy" (MTX + HCQ + sulfassalazina)
- LES (lúpus eritematoso sistêmico): PILAR DO TRATAMENTO — reduz flares de LES, reduz lesão de órgãos, reduz risco de trombose (efeito antiagregante e antilipídico), reduz mortalidade a longo prazo; indicado em PRATICAMENTE TODOS os pacientes com LES ativo e na maioria com LES inativo (se bem tolerado)
- Artrite psoriásica leve, síndrome de Sjögren
- Anti-malárico (malária causada por P. vivax, ovale, malariae)
Dose: 200-400 mg/dia; a dose máxima deve ser calculada por peso (5 mg/kg/dia — não ultrapassar!)
Segurança especial: O DMARD mais seguro para uso em gestação (categoria C → benefício supera risco) e amamentação; NÃO teratogênico; NÃO imunossupressor potente → menor risco infeccioso
TOXICIDADE CARDINAL — RETINOPATHY POR HIDROXICLOROQUINA:
- Acúmulo nas células do epitélio pigmentado da retina → toxicidade retiniana → "anel de touro" (bull's eye maculopathy) → perda visual IRREVERSÍVEL
- Risco baixo nos primeiros 5-7 anos de uso; aumenta após esse período (prevalência 7.5% após 20 anos de uso em dose-alvo)
- Fatores de risco: dose > 5 mg/kg/dia, uso > 5 anos, IR, doença macular pré-existente
- Monitoramento: avaliação oftalmológica baseline + anualmente após 5 anos de uso (OCT — tomografia de coerência óptica espectral é o exame mais sensível; campo visual automatizado 10-2; ERG multifocal)
- Suspender se toxicidade retiniana detectada
SULFASSALAZINA (SSZ) (Sulfazina® — Cazi; Azulfidine® — Pfizer; genérico):
- Pró-fármaco: bactérias intestinais clivam SSZ → sulfapiridina (absorvida — componente com efeito na AR) + ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) (efeito local na DII)
- A SSZ na AR age via sulfapiridina: inibição de síntese de folato bacteriano (simular MTX), efeitos anti-inflamatórios diretos; na DII (Crohn/CU): via 5-ASA local
- Indicações: AR (sozinha ou em combinação com MTX/HCQ — triple therapy); espondiloartrites (espondilite anquilosante, artrite psoriásica — especialmente doença periférica); DII (Crohn e CU)
- Dose: início com 500 mg 2x/dia → aumentar gradualmente até 1000-1500 mg 2x/dia
- EA: náusea (frequente — tomar com alimento), cefaleia, erupção cutânea; toxicidade medular (leucopenia, agranulocitose — rara); coloração amarelada de pele/urina (sulfapiridina é amarela); oligospermia reversível (efeito nos espermatozoides, reversível ao suspender); coloração de lentes de contato moles (evitar)
- Monitoramento: hemograma + TGO/TGP a cada 3-4 semanas nas primeiras 12 semanas, depois a cada 3 meses
- Contraindicada em: deficiência de G6PD (hemólise), alergia a sulfa ou salicilatos
TRIPLE THERAPY na AR:
- MTX + HCQ + SSZ: combinação que demonstrou eficácia similar a anti-TNF + MTX em ensaios randomizados (TEAR, tREACH, O'Dell 1996) — eficácia subvalorada historicamente mas muito custo-efetiva
- Particularmente útil quando biológicos são inacessíveis ou contraindicados
AZATIOPRINA (Imuran® — Aspen; genérico):
- Antimetabólito — pró-fármaco de 6-mercaptopurina; inibe síntese de purinas → antiproliferativo em linfócitos T e B
- Metabolismo por TPMT (tiopurina metiltransferase): 10% são metabolizadores lentos → acumulam 6-TGN → pancitopenia grave; teste de TPMT ou NUDT15 antes de iniciar é recomendável
- Uso em AR: alternativa ao MTX (menos usado atualmente); LÚPUS NEFRITE, transplante, miopatias inflamatórias, DII