← Blog·peptideos19 de junho de 2026· 13 min de leitura

Metotrexato, ciclofosfamida e azatioprina: DMARDs clássicos na artrite reumatoide, lúpus e vasculites

Metotrexato (MTX) inibe DHFR — um dos DMARDs mais prescritos na artrite reumatoide, psoríase e lúpus. Azatioprina é pró-droga da 6-mercaptopurina. Ciclofosfamida é alquilante usado em doenças graves como nefrite lúpica e vasculites ANCA. Monitoramento, toxicidade e uso combinado com biológicos.

BioPeptídeos Editorial

Equipe Peptídeos Bio

Metotrexato (MTX): mecanismo, indicações e monitoramento em reumatologia

Metotrexato (Rheumatrex®, Trexall® / genérico) — DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) âncora:

Síntese histórica: desenvolvido como antineoplásico (1940s); introduzido em AR nos anos 1980; hoje é o DMARD mais prescrito mundialmente por custo-benefício

Mecanismo de ação:

Inibição de DHFR (Dihydrofolate Reductase): MTX → poliglutamato de MTX (forma ativa) → inibe DHFR → bloqueia conversão de dihidrofolato (DHF) a tetrahidrofolato (THF) → menos THF → menos síntese de purinas e timidilato → menos síntese de DNA → antiproliferativo
Inibição de ATIC (AICAR transformylase): leva a acúmulo de AICAR → libera adenosina → receptor A2A em macrófagos e linfócitos → anti-inflamatório independente do folato
Em AR: dose semanal baixa (7.5-25 mg) → efeito predominantemente anti-inflamatório (via adenosina) mais que antiproliferativo

Via de administração:

Oral (comprimidos 2.5 mg ou 10 mg), SC, IM, IV
Dose semanal em reumatologia (7.5-25 mg/semana) — regime semanal (NÃO diário!)
Biodisponibilidade oral variável (40-60%); SC/IM mais confiável (especialmente >15 mg/semana)
Suplementação de ácido fólico 1-5 mg/dia (exceto no dia do MTX) é OBRIGATÓRIA — reduz efeitos adversos GI e mucosite sem reduzir eficácia anti-reumática

Indicações:

AR (artrite reumatoide): âncora — 1ª linha de DMARD; usado isolado em AR leve-moderada ou combinado com biológicos (anti-TNF, abatacepte, tocilizumabe) em AR moderada-grave; MTX + adalimumabe = mais eficaz que cada um isolado (PREMIER trial)
Psoríase e artrite psoriásica: responde muito bem ao MTX
LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico): artrite lúpica, lesões cutâneas, redução de corticoide poupador
Vasculites (poliangiite granulomatosa, poliangiite microscópica): indução com ciclofosfamida → manutenção com MTX ou azatioprina
Ectópico (Gravidez): MTX IM 50 mg/m² dissolve gravidez ectópica precoce → substitui cirurgia em casos selecionados
Crohn: 25 mg SC/semana em doença moderada-grave
Oncologia: dose alta (1-12 g/m²) com leucovorina (resgate de folato) em linfoma, osteossarcoma, leucemia

Toxicidade e Monitoramento:

GI: náusea, estomatite (mucosite), diarreia — muito reduzidos com ácido fólico
Hepática: fibrose e cirrose com uso crônico (dose cumulativa >1.5g de risco; álcool potencializa MUITO); monitorar TGO/TGP + albumina q8-12 semanas; biópsia hepática se TGP persistentemente elevada
Pulmonar (pneumonite por MTX): 0.5-5%; tosse seca, dispneia, febre — suspender imediatamente se suspeita; diagnóstico de exclusão
Supressão medular: leucopenia, anemia — mais risco com DRC, alcoolismo, deficiência de folato
Teratogênico (FDA categoria X): contraindicado em gravidez e amamentação; suspender 3 meses antes de tentar engravidar (homens e mulheres)
Nefrotóxico em altas doses (oncológico): excretado renal; dose alta requer hidratação e alcalinização urinária + leucovorina
Monitoramento padrão em AR: hemograma completo + hepatograma q4-8 semanas nos primeiros 6 meses → q12 semanas se estável

Azatioprina, 6-mercaptopurina e tiopurina metiltransferase (TPMT): farmacogenômica na prática

Azatioprina (Imuran® / Azasan® — genérico) — pró-droga imunossupressora:

Metabolismo (farmacogenômica importante):

Azatioprina → por reação não-enzimática e tiopurina metiltransferase (TPMT) → 6-mercaptopurina (6-MP)
6-MP → 3 vias metabólicas:

1. TPMT → metilação → 6-metilmercaptopurina (6-MMP) — inativo; via que desvia da toxicidade 2. HPRT → 6-tioinosina-5'-monofosfato (TIMP) → 6-tioguanina nucleotídeos (6-TGN) — metabólito ativo e tóxico 3. XO (Xantina Oxidase) → ácido tioúrico (inativo) — via de detoxificação alternativa

Farmacogenômica de TPMT — a mais clinicamente importante na reumatologia:

TPMT alta (wild-type): 89% da população → metaboliza bem, segura em doses padrão
TPMT intermediária (heterozigoto): ~11% → acúmulo moderado de 6-TGN → dose reduzida (30-50% da normal)
TPMT baixa/ausente (homozigoto mutante): ~0.3% → acúmulo massivo de 6-TGN → risco de mielossupressão fatal em dose padrão → contraindicado sem redução drástica ou substituição
Genotyping de TPMT ou mensuração de atividade enzimática antes de iniciar azatioprina/6-MP → padrão de cuidado
TPMT também inibida por: alopurinol (inibe XO → mais 6-TGN → toxicidade) — se usar azatioprina + alopurinol, reduzir azatioprina para 25% da dose

Indicações da azatioprina:

Transplante de órgãos: imunossupressão de manutenção (substituída em parte por micofenolato, que tem melhor perfil em rejeição renal)
DII (Crohn e RCU): manutenção de remissão; onset tardio (2-3 meses) → frequentemente associada a corticoide inicial
Miastenia gravis: redução de corticoide (steroid-sparing)
LES: nefrite lúpica (manutenção) + artrite + citopenias
Vasculites: manutenção após ciclofosfamida na indução
AR: 2ª/3ª linha; menos usada que MTX
Hepatite autoimune: com prednisolona

6-Mercaptopurina (6-MP, Purinethol®) — ativa direta (sem necessidade de conversão):

Leucemia linfoblástica aguda (ALL): pedra angular da fase de manutenção
DII: uso pediátrico e adultos (via menos comum que azatioprina)
Mesmo perfil TPMT para monitoramento

Efeitos adversos de azatioprina/6-MP:

Mielossupressão: neutropenia, anemia, plaquetopenia — monitorar hemograma q2-4 semanas inicialmente
Hepatotoxicidade: elevação de transaminases; colestase rara (síndrome veno-oclusiva com doses altas)
Pancreatite aguda: rara (1-3%), idiossincrásica → suspender imediatamente; contraindica reintrodução
Risco oncológico: aumento de linfoma (especialmente linfoma não-Hodgkin) com uso prolongado; squamous cell carcinoma de pele em transplantados (evitar exposição solar excessiva); monitoramento dermatológico anual
GI: náusea, vômito (geralmente passageiros)
Teratogênico: categoria D — uso em gravidez somente quando benefício supera risco (menor risco que ciclofosfamida; usado em LES durante gravidez sob monitoramento rigoroso)

Ciclofosfamida e imunossupressores em vasculites, nefrite lúpica e doenças graves

Ciclofosfamida (CFA / Cytoxan® / Endoxan®) — agente alquilante:

Mecanismo:

Pró-droga → CYP3A4/2B6 (hepático) → ativada a mostarda de fosforamida (metabolito citotóxico) + acroleína (tóxico urothelial) + cloro-acetaldeído
Mostarda fosforamida → alquila N7 de guanina no DNA → ligações cruzadas inter e intra-fitas → apoptose em células de alta proliferação
Escopo: limfócitos B e T (especialmente B), mas afeta qualquer célula em divisão

Doses e regimes em reumatologia/imunologia (muito diferentes da oncologia!):

Nefrite lúpica classe III/IV (proliferativa): Protocolo NIH: ciclofosfamida IV 0.5-1 g/m² mensal por 6 meses → manutenção com azatioprina ou micofenolato
Euro-Lupus Nephritis Trial: ciclofosfamida IV baixa dose (500 mg q2sem × 6 = 3g total) → não inferior ao NIH; mais seguro, preferido na Europa
Vasculites ANCA (GPA/granulomatose com poliangiite, PAM/poliangiite microscópica, eGPA): indução com CFA oral (2 mg/kg/dia) ou IV mensal por 3-6 meses + corticosteroide → manutenção com RTX (rituximabe) ou azatioprina

- RAVE trial: rituximabe = ciclofosfamida na indução de GPA/PAM; rituximabe superior para recidivantes

Nefrite lúpica grave refratária: CFA IV pulsada
Doença intersticial pulmonar (DIP) em esclerodermia: SLS I (Scleroderma Lung Study): CFA oral melhora CVF levemente vs placebo; SLS II: micofenolato similar a CFA mas melhor tolerado → micofenolato preferido

Toxicidades principais:

Cistite hemorrágica — causada pela acroleína:

Acreolína concentra-se na urina → epitélio urotelial → cistite, hematúria, fibrose vesical, carcinoma urotelial com uso crônico
Prevenção obrigatória: Mesna (UROMITEXAN®) — 2-mercaptoetanossulfonato de Na + hidratação IV abundante antes, durante e após CFA IV
Mesna se liga à acroleína na urina → inativa
Oral diária: MESNA VO q4h ou hidratar >2-3L/dia de água

Supressão medular: neutropenia (nadir 8-14 dias); profilaxia com G-CSF (filgrastima) em oncologia; hemograma frequente

Gonadotoxicidade:

Mulheres: insuficiência ovariana prematura (30-70% dependente de dose e idade — mais grave >30 anos); dose cumulativa >20g de alto risco; criopreservação de óvulos/embriões ANTES de iniciar em mulheres jovens; GnRH-a (análogos de GnRH) durante CFA podem proteger parcialmente os ovários
Homens: oligospermia a azoospermia; criopreservação de esperma antes de iniciar

Risco oncológico: leucemia mieloide aguda secundária (0.5-5%), carcinoma de bexiga (uso crônico oral)

Teratogênico: categoria D; evitar no 1º trimestre; usar apenas em indicação imperiosa

Infecções oportunistas: Pneumocystis jirovecii (PCP) — profilaxia com trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) 1 comp/dia 3x/semana em todos os pacientes em CFA; zoster (VZV) — monitorar

Outros imunossupressores em reumatologia/transplante (breve):

Micofenolato de Mofetila (MMF, CellCept® — Roche) / Sódio de Micofenolato (Myfortic®):

Inibe IMPDH (inosina-5'-monofosfato desidrogenase) — enzima limitante da síntese de purinas de novo; linfócitos B e T dependem mais desta via que outros tecidos → seletivo
Transplante renal + nefrite lúpica (manutenção) + DIP de esclerodermia; menos mielotóxico que CFA; efeitos GI (diarreia) são a limitação

Ciclosporina (Sandimmune® / Neoral®) — calcineurina inibidor (CNI):

Liga ciclofilina → complexo inibe calcineurina → menos defosforilação de NFAT → menos transcrição de IL-2 → inibe ativação de linfócitos T
Transplante + AR refratária + psoríase + síndrome nefrótica; nefrotóxica (grande problema), hipertensão, hipertricose, hiperplasia gengival, interações CYP3A4 extensas

Tacrolimus (Prograf® — Astellas) — CNI mais potente:

Liga FKBP12 → bloqueia calcineurina; similar à ciclosporina mas mais potente; menos hirsutismo e hiperplasia gengival; mais nefrotóxica, mais diabetogênica, mais neurotóxica; padrão em transplantes renais, hepáticos e cardíacos atualmente

Perguntas frequentes sobre DMARDs clássicos e imunossupressores

Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

Metotrexato causa queda de cabelo e eu vou ficar sem cabelo?+

Queda de cabelo (alopecia) ocorre em 1-10% dos pacientes com metotrexato em baixas doses (reumatológicas), sendo geralmente leve e reversível — diferente da alopecia severa de quimioterapia em altas doses oncológicas. O mecanismo é o mesmo (inibição de DHFR → menos síntese de DNA em folículos pilosos em divisão rápida), mas a dose baixa semanal em AR (7.5-25 mg/semana vs 500-5000 mg/m² em oncologia) produz efeito muito mais leve. A suplementação de ácido fólico (5 mg/dia) pode reduzir a alopecia associada ao MTX. Se ocorrer queda significativa: verificar outros fatores (deficiência de ferro, hipotireoidismo, que são comuns em AR); considerar reduzir dose de MTX ou trocar para sulfassalazina; aguardar — geralmente reverte com o tempo ou ajuste de dose.

Posso beber álcool tomando metotrexato?+

Não é recomendado, especialmente consumo regular ou em maior quantidade. O problema: ambos são hepatotóxicos, e a combinação é sinérgica. As diretrizes do ACR e EULAR recomendam evitar álcool completamente durante o uso de metotrexato, ou limitar a consumo muito mínimo (menos de 1 dose por semana, segundo algumas guidelines mais permissivas). Estudos mostram que uso regular de álcool (>2 doses/semana) aumenta substancialmente o risco de fibrose hepática em pacientes em MTX. A maioria dos reumatologistas orienta ausência total de álcool. Pacientes que consomem álcool regularmente podem não ser candidatos ao MTX, sendo preferível outra opção como hidroxicloroquina, sulfassalazina ou leflunomida (que também tem restrições alcoólicas).

Por que devo fazer o teste de TPMT antes de usar azatioprina?+

O teste de TPMT (genotyping ou atividade enzimática) é importante porque 0.3% da população tem atividade enzimática muito baixa ou ausente (homozigotos para variantes TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C etc.). Nessas pessoas, a dose padrão de azatioprina leva a acúmulo massivo de 6-tioguanina nucleotídeos → mielossupressão severa → agranulocitose potencialmente fatal. Sem o teste, esse risco não é previsível clinicamente. Com o teste: se TPMT baixa/ausente → usar dose muito reduzida (10-25% do normal) ou substituir por outra opção; se TPMT intermediária → dose reduzida; se normal → dose padrão. O FDA e EMA recomendam o teste antes de iniciar azatioprina. Em urgência (ex: transplante) pode-se iniciar com dose baixa e aguardar resultado, mas o ideal é testar antes. O custo do teste é muito menor que o custo de tratar uma agranulocitose severa.

Ciclofosfamida danifica permanentemente os ovários e causa infertilidade?+

O risco de insuficiência ovariana prematura com ciclofosfamida é real e dose-cumulativa dependente, especialmente acima de 30 anos. Estudos em nefrite lúpica: insuficiência ovariana em 25-40% com protocolo NIH (dose alta, 6 meses); muito menor com Euro-Lupus (baixa dose total). Fatores de risco: idade (>30 anos muito mais vulnerável que <25), dose cumulativa total, uso prévio de outros agentes gonadotóxicos. Estratégias de preservação de fertilidade (discussão obrigatória antes de iniciar): (1) Criopreservação de óvulos ou embriões — mais eficaz, mas requer 2-3 semanas de estimulação ovariana (pode atrasar início de tratamento em casos urgentes); (2) GnRH agonistas co-administrados — mecanismo: supressão da FSH leva os ovários a estado de "quiescência" que pode ser protetora; ensaios com resultados contraditórios, mas usados como opção em urgência; (3) Criopreservação de tecido ovariano — opção em crianças ou quando não há tempo para estimulação. A discussão sobre fertilidade DEVE acontecer antes de iniciar ciclofosfamida em qualquer mulher em idade reprodutiva.

Referências Científicas

Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs (2022 update). Ann Rheum Dis, 2023.
Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. (ALMS trial) Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis (ALMS trial). J Am Soc Nephrol, 2009.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. (RAVE trial) Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med, 2010.
Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia — role of thiopurines in maintenance therapy (comprehensive review). N Engl J Med, 2004.
Schmiegelow K. Advances in individual prediction of methotrexate toxicity: a review (pharmacogenomics of thiopurines). Br J Haematol, 2009.

Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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