Mesalazina, vedolizumabe, upadacitinibe (IBD) e rifaximina, linaclotida (SII) — doenças inflamatórias intestinais e síndrome do intestino irritável

IBD — fisiopatologia e escada terapêutica na colite ulcerativa e doença de Crohn

IBD (Inflammatory Bowel Disease) = espectro de inflamação intestinal crónica imunomediada:

• Colite Ulcerativa (CU): mucosa e submucosa do cólon/reto; inflamação contínua desde o reto (proctite) → pan-colite; formalmente: sangramento retal + inflamação superficial contínua
• Doença de Crohn (DC): pode afetar todo o trato GI (boca → ânus); transmural; saltitante ("skip lesions"); granulomas; fístulas, abscessos, estenoses são complicações comuns
• Epidemiologia: IBD afeta ~6-8 milhões de pessoas globalmente; incidência crescente em países em desenvolvimento; pico de onset: 15-35 anos

Fisiopatologia: desregulação imune em indivíduos geneticamente suscetíveis (>200 loci de suscetibilidade; NOD2 é o mais importante para DC — sensor de peptidoglicano bacteriano → variantes perdem capacidade de resposta antimicrobiana adequada) expostos a fatores ambientais (microbiota, tabaco — CU: ex-fumantes têm mais risco, tabaco paradoxalmente "protege" CU; DC: tabaco piora DC):

• Barreira mucosa comprometida → translocação bacteriana → ativação de células dendríticas → Th1/Th17 excessivo (DC) ou Th2 (CU parcialmente) → TNFα, IL-6, IL-12, IL-23, IL-17 → inflamação → dano tecidual
• Integrinas e recrutamento de linfócitos: linfócitos ativados circulam e entram na mucosa intestinal via integrinas (α4β7 ligando MAdCAM-1 nas vênulas pós-capilares da mucosa)

Escada terapêutica (step-up ou top-down — debate atual):

1. Aminossalicilatos (5-ASA): mesalazina, sulfassalazina — para CU leve-moderada
2. Corticosteroides: budesonida, prednisona, metilprednisolona IV — indução de remissão em crise moderada-grave; NÃO para manutenção
3. Imunossupressores: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato — manutenção; poupadores de corticoide
4. Biológicos anti-TNF: infliximabe, adalimumabe (e certolizumabe/golimumabe) — CU e DC moderada-grave; vedolizumabe, ustekinumabe
5. Moléculas pequenas: tofacitinibe (JAK1/3i), upadacitinibe (JAK1 seletivo), ozanimode (S1P1/5 modulator)
6. Cirurgia: para complicações (perfuração, estenose refratária, displasia/CA)

A abordagem "top-down" (iniciar biológico em doença grave logo no início) ganha evidência frente a "step-up" por prevenir dano estrutural irreversível antes de atingir remissão

Mesalazina, corticosteroides e imunossupressores em IBD

Mesalazina (5-aminossalicilato — 5-ASA):

• Formulações: Pentasa® (gránulos pH-dependente, liberação ao longo do intestino delgado e grosso), Asacol® (comprimido Eudragit S — libera no íleo terminal e cólon), Salofalk® (gránulos/supositórios/enemas), Mezavant® (multimatrix MMX — dose única diária em CU)
• Mecanismo: ação local na mucosa; inibe NF-κB → reduz produção de citocinas pró-inflamatórias; inibe COX → reduz prostaglandinas; inibe ativação de neutrófilos; antioxidante local
• Colite Ulcerativa leve-moderada: 5-ASA oral + tópico (supositório/enema para proctite/proctossigmoidite) = 1ª linha; 2.4-4.8 g/dia
• DC: 5-ASA NÃO é eficaz para DC (diferente do ensino clássico) — revisões cochrane mostram que mesalazina não é superior ao placebo para indução ou manutenção de DC; não usar para DC exceto se houver colite ulcerativa associada
• Manutenção da remissão de CU: 1.2-2.4 g/dia por tempo indeterminado; reduz risco de recidiva em 50-70%; reduz risco de câncer colorretal associado à CU (efeito quimiopreventivo)
• Sulfassalazina (sulfapiridina + 5-ASA): precursor; 5-ASA é liberado no cólon por ação bacteriana; sulfapiridina causa maioria dos efeitos adversos (oligospermia reversível em homens, erupção cutânea, anemia hemolítica em G6PD deficientes); menor tolerabilidade que mesalazina pura mas mais barata; única opção que tem eficácia em artropatia associada a IBD
• Efeitos adversos da mesalazina: geralmente bem tolerada; nefrointersticial (raro mas sério — monitorar creatinina a cada 6-12 meses); cefaleia, diarreia (paradoxal)

Corticosteroides em IBD — PARA INDUÇÃO APENAS:

• Prednisona oral: 40-60 mg/dia × 4-8 semanas → desmame gradual; eficaz para indução de remissão em CU e DC moderada-grave; NÃO usar para manutenção (efeitos adversos cumulativos, não modifica história natural da doença, não previne recidivas)
• Metilprednisolona IV (ou hidrocortisona IV): para CU grave hospitalizada (critérios de Truelove-Witts grave)
• Budesonida (Entocort® — AstraZeneca): corticoide de ação local com ~90% de primeiro passo hepático → menos efeitos sistêmicos; Entocort capsules liberação ileocecal: 9 mg/dia × 8 semanas para DC ileocecal leve-moderada; Uceris® (budesonida MMX) para CU moderada-distal; menor supressão adrenal que prednisona equivalente mas NÃO isenta de efeitos sistêmicos em longo prazo
• Dependência e refratariedade a corticoide: 30-40% dos pacientes dependem de corticoide (não conseguem reduzir sem recidiva) → indicação de imunossupressor/biológico

Imunossupressores — AZA/6-MP e metotrexato:

• Azatioprina (Imuran®, 2-2.5 mg/kg/dia) e 6-mercaptopurina (6-MP, 1-1.5 mg/kg/dia): pró-fármacos → tiopurinas ativas (6-TGN) → inibem síntese de purinas → reduzem proliferação linfocitária

- Início lento de ação (3-6 meses para efeito pleno) → NÃO usar para indução de remissão aguda - Monitorar hemograma (mielossupressão — leucopenia), TFH, amilase; TPMT genotipagem antes (metabolizadores lentos acumulam 6-TGN → risco de aplasia grave) - Interações CRÍTICAS: alopurinol inibe xantina oxidase → aumenta 6-TGN drasticamente → não combinar sem redução de dose de AZA para 25%; antibióticos (aminossalicilatos inibem TPMT → aumentam nível) - Risco de linfoma (pequeno mas real, especialmente linfoma T hepático esplênico em jovens em combinação com anti-TNF; raro)

• Metotrexato (MTX, 25 mg SC ou IM semanal): poupador de corticoide em DC (NÃO tem evidência robusta em CU); mais usado em DC com manifestações articulares; ácido fólico 5 mg na véspera; hepatotoxicidade e teratogenicidade

Biológicos anti-TNF em IBD (vide artigo de biológicos em autoimunes para detalhes):

• Infliximabe (Remicade®, Remsima®, biosimilar): IV q8 semanas; DC e CU moderada-grave; fístulas em DC
• Adalimumabe (Humira®, genérico): SC q2 semanas; DC e CU; pele (psoríase), articulações (espondiloartrite IBD)
• Combinação com imunossupressor (combo therapy = biológico + AZA) = menos imunogenicidade (menos ADAbs) → mais durabilidade do biológico (SONIC trial: IFX + AZA superior ao IFX mono em DC)

Vedolizumabe, upadacitinibe, tofacitinibe e ozanimode em IBD; rifaximina e linaclotida em SII

Vedolizumabe (Entyvio® — Takeda):

• Anticorpo monoclonal IgG1 contra integrina α4β7 → bloqueia ligação de linfócitos à MAdCAM-1 nas vênulas pós-capilares da mucosa GI → reduz recrutamento linfocitário SELETIVAMENTE para o intestino (tropismo intestinal) → NÃO afeta migração de linfócitos para o SNC (ao contrário de natalizumabe, anti-α4, que bloqueia também a entrada no SNC → risco de PML)
• Sem risco de PML (leucoencefalopatia multifocal progressiva) → vantagem de segurança sobre natalizumabe; sem imunossupressão sistêmica significativa
• Aprovado: CU e DC moderada-grave; IV 300 mg semanas 0, 2, 6 → q8 semanas manutenção; SC (subcutâneo) 108 mg q2 semanas (auto-injeção) também aprovado para manutenção
• GEMINI 1 (CU) e GEMINI 2 (DC) trials: eficaz para indução e manutenção de remissão; onset mais lento que anti-TNF para resposta clínica (maior resposta em manutenção que indução aguda) → pode não ser 1ª escolha para doença grave aguda, mas excelente para manutenção
• Efeitos adversos: infecções do trato respiratório superior (mais frequentes que placebo); artralgia; reações infusionais; sem imunossupressão sistêmica = menos infecções graves que anti-TNF

Ustekinumabe (Stelara® — Janssen): anticorpo anti-p40 (subunidade compartilhada de IL-12 e IL-23) → bloqueia Th1 (IL-12 → IFNγ) e Th17 (IL-23 → IL-17); aprovado para DC moderada-grave (depois de falha de anti-TNF) e para CU; IV dose de indução (calculada por peso) → SC 90 mg q8 semanas manutenção; bom perfil de segurança; sem ajuste em insuficiências orgânicas

Risankizumabe (Skyrizi® — AbbVie): anti-IL-23 seletivo (bloqueia subunidade p19 de IL-23 apenas, não IL-12) → preferencial sobre ustekinumabe por maior seletividade; aprovado para DC (2022, FDA) e CU (2023); IV indução q8s × 3 doses → SC manutenção

Upadacitinibe (Rinvoq® — AbbVie) e Tofacitinibe (Xeljanz® — Pfizer):

• JAK inibidores (moléculas pequenas orais):

- Tofacitinibe: JAK1/JAK3 inibidor; 10 mg 2x/dia para CU moderada-grave (aprovado FDA 2018); 5 mg 2x/dia manutenção; acesso intestinal rápido; OCTAVE trials: remissão em 18% vs 8% placebo; Black Box: trombose venosa (TEV), eventos cardiovasculares maiores (MACE), câncer em comparação com anti-TNF (ORAL Surveillance — mas em RA, não CU; extrapolação de risco) - Upadacitinibe: JAK1 seletivo; 45 mg/dia indução × 8 semanas → 15 mg/dia manutenção para CU; 45 mg/dia indução → 15 ou 30 mg/dia manutenção para DC; U-ACHIEVE (CU) e CÉLULA (DC) trials: remissão significativamente superior ao placebo; acne e herpes zoster são efeitos adversos distintos - Vantagem de JAKi: oral (vs IV biológicos), início rápido de ação, sem imunogenicidade; desvantagem: Black Box de segurança (evitar em >65 anos, cardiopatia, tabagismo, por risco CV e câncer comparado ao anti-TNF); herpes zoster mais frequente (vacinação de zoster recomendada antes de iniciar)

Ozanimode (Zeposia® — BMS): modulador de receptor S1P1/5 → sequestra linfócitos em linfonodos → reduz circulação de linfócitos inflamatórios; oral, para CU moderada-grave; TRUE NORTH trial; sem necessidade de monitoramento especial exceto bradicardia inicial (ECG na primeira dose)

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Síndrome do Intestino Irritável (SII / IBS):

• Transtorno funcional intestinal: dor abdominal associada a alteração do hábito intestinal SEM causa orgânica; critérios de Roma IV; prevalência 10-15% da população
• Subtipos: IBS-D (predominância diarreia), IBS-C (constipação), IBS-M (misto)
• Fisiopatologia: hipersensibilidade visceral (alteração de processamento central de estímulos viscerais = "sensibilização central"), disbiose, permeabilidade intestinal aumentada, eixo intestino-cérebro alterado, serotonina intestinal (90% da 5-HT do corpo está no intestino)

Rifaximina (Normix® / Xifaxan®):

• Antibiótico rifamicina sintético; NÃO absorvido sistemicamente (<0.4% absorção) → ação puramente intestinal
• Mecanismo em SII-D: altera composição da microbiota intestinal → reduz produção de H2 e CH4 (metano) → reduz distensão e disconforto; também reduz permeabilidade intestinal
• IBS-D: 550 mg 3x/dia × 14 dias → ciclos repetidos se recorrência (TARGET 1 e 2 trials: rifaximina vs placebo — redução de dor e diarreia em 40% vs 32%, p<0.001); sem necessidade de uso contínuo; pode repetir ciclos
• SIBO (Small Intestinal Bacterial Overgrowth): rifaximina 400-1200 mg/dia × 10-14 dias (off-label mas amplamente usada; primeira linha em muitos centros)
• Encefalopatia hepática: 550 mg 2x/dia continuamente para prevenção de episódios de EH em cirróticos (aprovado; reduz hospitalizações 50%)
• Efeitos adversos: raros (não absorvida sistemicamente); náusea, flatulência, cefaleia; SEM resistência clinicamente significativa na diarreia dos viajantes

Linaclotida (Constella® — Allergan/AbbVie) e Plecanatida (Trulance®):

• Agonistas de guanilil ciclase C (GCC) na superfície luminal dos enterócitos:

- Linaclotida: 14-aa peptídeo (análogo da guanilina e uroguanilina → peptídeos endógenos reguladores da secreção intestinal) - Ativa GCC → ↑cGMP → ativação de CFTR (canal Cl-/HCO3-) → secreção de cloreto e bicarbonato para o lúmen → aumento de fluido intraluminal → amolecimento de fezes + aceleração do trânsito - cGMP extracelular → reduz ativação de neurônios aferentes viscerais → analgesia visceral (reduz dor abdominal, não apenas constipação)

• IBS-C (Síndrome do intestino irritável com constipação): linaclotida 290 μg/dia em jejum 30 min antes do café da manhã; aprovado FDA e Europa; LIBER trial e IBSUN trials — redução de dor e constipação vs placebo; ATENÇÃO: Black Box nos EUA — contraindicada em menores de 6 anos (morte em ratos jovens); apenas para adultos
• Constipação crônica idiopática (CCI): linaclotida 145 μg/dia; plecanatida 3 mg/dia (mais fisiológica — pH-dependente, ativa principalmente no intestino delgado proximal)
• Efeitos adversos: diarreia (principal, dose-dependente — 20%; tomar em jejum, ANTES do café; parar se diarreia intensa); flatulência, dor abdominal (paradoxal no início)

Loperamida (Imosec®/Lopemid® — genérico): opioide μ no intestino SEM ação central (não cruza BHE em doses terapêuticas) → reduz motilidade intestinal, aumenta tônus esfincter anal, reduz secreção; para diarreia aguda e IBS-D (2 mg após fezes líquidas, máx 16 mg/dia); NÃO usar em diarreia infecciosa invasiva (Salmonella, Shigella, C. difficile) — pode prolongar infecção

Macrogol (Polietilenoglicol — PEG) (Movicol®, Muvinlax®, Lactulose como comparador): osmótico não-absorvível → retém água no lúmen → amolece fezes; para constipação crônica e IBS-C; 1-3 sachês/dia em água; sem desequilíbrio eletrolítico significativo; pode usar em grávidas e lactantes; melhor evidência que lactulose para constipação crônica (menos flatulência)

Eluxadolina (Viberzi®): agonista misto μ/κ opioide e antagonista δ no intestino → reduz motilidade e dor visceral; para IBS-D; 75-100 mg 2x/dia; contraindicada em pancreatectomia e esfincter de Oddi disfuncional; pancreatite (raro mas Black Box)

Procinéticos — metoclopramida e domperidona:

• Metoclopramida (Plasil®/Meclizine — confundir não! — genérico): antagonista D2 central e periférico + agonista 5-HT4 → acelera esvaziamento gástrico, aumento de tônus esofágico inferior; antiemético central (CTZ = zona quimiorreceptora do gatilho, área postrema); risco de discinesia tardia e acatisia com uso crônico (>3 meses) → USA: Black Box; use o menor tempo possível; contraindicada em obstrução e hemorragia GI; não usar por mais de 12 semanas
• Domperidona (Motilium®): D2 antagonista periférico (pouca penetração central → menos SEP); procinético e antiemético; PORÉM prolonga QT → arritmias → retirada do mercado em alguns países; monitorar ECG e potássio; não combinar com azóis, macrolídeos, outros QT-prolongadores

Perguntas frequentes sobre IBD e SII