Macrolídeos (azitromicina, claritromicina), vancomicina e linezolida: cocos gram-positivos, MRSA e VRE

Macrolídeos: eritromicina, claritromicina e azitromicina — ribossomo 50S e usos clínicos

Macrolídeos — antibióticos do ribossomo 50S bacteriano, com propriedades anti-inflamatórias adicionais:

Mecanismo:

• Ribossomo 50S: subunidade grande; macrolídeos ligam-se ao domínio V do 23S rRNA no túnel de saída do peptídeo (NPET)
• Bloqueiam translocação: impedem o movimento do peptidil-tRNA do sítio A para o sítio P → síntese proteica para; bacteriostáticos
• Concentram-se intracelularmente (nos macrófagos e leucócitos) → excelente atividade contra patógenos intracelulares (Mycoplasma, Legionella, Chlamydophila)

Propriedades anti-inflamatórias/imunomoduladoras (extra-antimicrobianas):

• Inibem NF-κB, reduzem IL-6, IL-8, TNF-α; inibem formação de biofilme (Pseudomonas — uso em fibrose cística como agente de biofilme mesmo com mínima atividade antimicrobiana direta); macrolídeos na panbronquiolite difusa (doença japonesa) melhoram sobrevida dramaticamente por efeito imunomodulador mais que antimicrobiano

Eritromicina (protótipo, 1952):

• 250-500 mg q6h; muitos efeitos GI (agonista de receptores de motilina → cólicas, diarreia); usado como procinético em dose baixa (125-250 mg 3x/dia) para gastroparesia; muitas interações (inibidor de CYP3A4)
• Espectro: gram-positivos (S. pyogenes, S. pneumoniae), atípicos; gram-negativo fraco

Claritromicina (Klaricid® — AbbVie):

• 250-500 mg q12h ou 1g/dia (XL); metabolismo hepático extenso (CYP3A4 inhibidor forte!); metabolito ativo 14-OH-claritromicina adiciona espectro gram-negativo
• Espectro extra: H. pylori (componente essencial do esquema triplo: claritromicina + amoxicilina + IBP × 14 dias — eradicação H. pylori); MAC (Mycobacterium avium complex) — 1ª linha com etambutol; H. influenzae, Moraxella
• H. pylori: claritromicina 500 mg + amoxicilina 1g + omeprazol 20 mg q12h × 14 dias → eradicação 80-90% (mais alta que 7 dias); quadrupla se resistência à claritromicina >15% na região (bismuto + tetraciclina + metronidazol + IBP)
• Interações graves: prolonga QTc (não combinar com outros QT-prolongadores); eleva níveis de estatinas (miopatia), ciclosporina, varfarina, tacrolimo, digoxina, midazolam; CONTRAINDICADO com colchicina (risco de toxicidade grave — potencialmente fatal)

Azitromicina (Zithromax® — Pfizer / Azitrocin® e outros):

• 500 mg/dia × 3 dias ou "Z-pack" (500 mg dia 1 + 250 mg dias 2-5); meia-vida muito longa (68h); concentra nos tecidos (tecido/sangue 100:1) → cura mesmo após curto ciclo; IV para infecções graves
• Espectro: atípicos (Mycoplasma, Chlamydophila, Legionella — excelente), gram-positivos básicos, S. pyogenes, Bordetella pertussis; H. pylori (menos ativo que claritromicina); FRACO para S. pneumoniae (40-50% resistência nos EUA/Brasil); gram-negativos: Neisseria gonorrhoeae (mas resistência crescente), Salmonella, Haemophilus
• Indicações: Pneumonia comunitária leve (com beta-lactâmico para S. pneumoniae — não como monoterapia; como monoterapia SOMENTE se S. pneumoniae improvável = jovem, sem comorbidades), faringite por estreptococo em alergia a penicilina (5 dias), bronquite aguda (discutível — bacterial superinfection), sinusite (discutível), DSTs: clamídia uretral 1g dose única (padrão), gonorreia (1g + ceftriaxona 250 mg × 1 = dual therapy), linfogranuloma venéreo (21 dias), cancro mole, MAC em AIDS profilaxia (1200 mg/sem), tratamento de MAC (azitromicina + etambutol ± rifabutina), exacerbação de DPOC
• Cardiotoxicidade: prolongamento QTc e risco de morte cardíaca (FDA 2013) — especialmente em pacientes com QT prolongado, hipocalemia, bradicardia ou uso de outros QT-prolongadores; relação risco-benefício favorável para maioria das indicações, mas avaliar ECG quando risco cardíaco elevado

Resistência a macrolídeos:

• MLSB (Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B): genes erm (methylase) → metilarão 23S rRNA → todos três grupos de antibióticos resistidos; constitutiva (sempre resistente) ou induzível (padrão "D" no antibiograma em estafilococos — se erm induzível, clindamicina também não usar)
• Bombas de efluxo mefA, msrA: conferem resistência a macrolídeos somente (não a lincosamidas)
• S. pneumoniae: resistência a macrolídeos 30-40% nos EUA/Europa; maior no Brasil; razão por que azitromicina não deve ser monoterapia para PAC

Clindamicina, vancomicina e linezolida: cocos gram-positivos resistentes e MRSA/VRE

Clindamicina (Dalacin C®) — lincosamida:

• Liga-se ao 23S rRNA (sítio sobreposição com macrolídeos no NPET) → inibe translocação → bacteriostática
• Espectro: gram-positivos (MSSA, MRSA sensível, S. pyogenes), ANAERÓBIOS (excelente — Bacteroides fragilis, Clostridium, Peptostreptococcus) — principal oral para cobertura de anaeróbios sem enterobactérias
• Efeito inoculante: ↓ produção de toxinas S. aureus e S. pyogenes (fasciite necrotizante, síndrome do choque tóxico) → clindamicina + beta-lactâmico em fasciite necrotizante
• C. difficile: NUNCA — alto risco de induzir C. diff (destruição de flora anaeróbia protetora)
• Indicações: infecções de pele/partes moles por MRSA comunitário (com TMP-SMX ou doxiciclina), abscesso não-drenável, infecções anaeróbias (peritonite, abscesso pélvico, pneumonia aspirativa), fasciite necrotizante (combinado com penicilina), toxoplasmose cerebral em AIDS (pirimetamina + clindamicina — 2ª linha após sulfa)

Vancomicina — glicopeptídeo; o clássico "antibiótico de última linha" para gram-positivos:

• Mecanismo: liga-se à porção D-Ala–D-Ala do pentapeptídeo precursor do peptidoglicano → sequestra o substrato da transpeptidase → sem ligação cruzada → parede fraca → lise; completamente diferente dos beta-lactâmicos (que inibem a enzima PBP); logo SEM resistência cruzada com beta-lactâmicos
• IV exclusivamente (glicopeptídeo grande, não absorvido por via oral — exceto para C. diff colite: vancomicina oral, pois concentra no cólon sem absorção sistêmica)
• Espectro: todos os gram-positivos — S. aureus (MSSA, MRSA), enterococo (mas VRE = Vancomycin-Resistant Enterococcus = resistente), S. pneumoniae, Listeria
• Monitoramento farmacocinético: AUC/MIC ≥ 400-600 (nova recomendação ASHP/IDSA 2020) em vez de vale simples; AUC/MIC monitorado por dois pontos de coleta ou Bayesian modeling — mais preciso que vale isolado
• Indicações: MRSA bacteremia, endocardite por MRSA, meningite por S. pneumoniae resistente a penicilina (+ ceftriaxona), colite por C. difficile grave (oral 125 mg q6h × 10 dias; fidaxomicina preferida por menor recorrência), peritonite em diálise peritoneal
• Efeitos adversos: nefrotoxicidade (AUC alta, especialmente com aminoglicosídeos), "Red Man Syndrome" (flushing, eritema pescoço/tórax por infusão rápida — histamina não-alérgica → prevenir com infusão lenta ≥60 min e pré-medicação com difenidramina), ototoxicidade (rara isolada; maior risco com aminoglicosídeos concomitantes)

VRE (Vancomycin-Resistant Enterococcus) — resistência van:

• vanA (E. faecium, E. faecalis): vanA modifica D-Ala–D-Ala para D-Ala–D-Lactato → afinidade de vancomicina 1000x menor → resistência de alto nível a vancomicina E teicoplanina
• vanB: modifica para D-Ala–D-Lactato mas só em resposta à vancomicina; resistente a vancomicina, sensível à teicoplanina
• E. faecium VRE: tratar com linezolida ou daptomicina; E. faecalis VRE: mais opções (ampicilina frequentemente ainda ativa)

Linezolida (Zyvox® — Pfizer) — oxazolidinona:

• Mecanismo: novo alvo — liga-se ao 23S rRNA no sítio P do ribossomo 50S, mas IMPEDE a formação do complexo de iniciação 70S (diferente de macrolídeos que atuam na elongação) → bacteriostática
• IV e oral; biodisponibilidade oral ~100% (IV = oral) → pode ser feito switch precoce IV→oral
• Espectro: gram-positivos SOMENTE; MRSA, VRE, S. pneumoniae resistente, Listeria
• Indicações: infecções por VRE (1ª linha), MRSA pneumonia nosocomial (linezolida = vancomicina ou superior para pneumonia nosocomial por MRSA em 2 RCTs — ZEPHyR trial: linezolida 600 mg q12h superior à vancomicina em cura clínica em HAP/VAP por MRSA, 59% vs 36%, p=0.003), SSTI por MRSA
• Efeitos adversos: mielossupressão (trombocitopenia, anemia, neutropenia) — monitorar CBC semanal especialmente > 2 semanas; síndrome serotoninérgica com ISRS/IMAO (linezolida inibe MAO-A) → CONTRAINDICADO com sertralina, fluoxetina, tramadol; neuropatia óptica e periférica com uso > 28 dias

Daptomicina (Cubicin® — Merck) — lipopeptídeo cíclico:

• Mecanismo único: insere-se na membrana citoplasmática bacteriana gram-positiva dependente de Ca²⁺ → formação de poros → despolarização → extravasamento de K⁺/H⁺ → colapso do potencial de membrana → bactericida rápido
• Espectro: gram-positivos; MRSA (bacteremia e endocardite direita), VRE, S. aureus resistente; NÃO para pneumonia — inativada pelo surfactante pulmonar
• 4 mg/kg/dia (SSTI), 6-10 mg/kg/dia (bacteremia, endocardite); monitorar CPK semanalmente (miopatia até 3%)
• Indicações: S. aureus bacteremia e endocardite (MRSA e MSSA quando penicilina não tolerada), infecções por VRE, SSTI por MRSA/MRSA

Teicoplanina: glicopeptídeo similar à vancomicina; IM/IV; meia-vida muito longa (70-100h) → dose diária após loading; menos nefrotóxico; disponível no Brasil; indicações similares à vancomicina

Ceftarolina (Teflaro® — Allergan): cefalosporina 5ª geração com atividade MRSA; 600 mg IV q12h; SSTI por MRSA, pneumonia comunitária (incluindo MRSA); alternativa à vancomicina para MRSA se sensível

Perguntas frequentes sobre macrolídeos, vancomicina e linezolida