Prostanoides, COX-2, aspirina e celecoxibe: inflamação, câncer e cardiovascular

A via do ácido araquidônico e prostanoides

Ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo poli-insaturado ômega-6 (20:4n-6) mobilizado de fosfolipídios de membrana pela fosfolipase A₂ (PLA₂) em resposta a estímulos inflamatórios, hormônios e dano celular.

Destinos do ácido araquidônico:

1. Via COX (cicloxigenase) → Prostanoides
2. Via LOX (lipoxigenase) → Leucotrienos (LTs), lipoxinas, HETEs
3. Via CYP450 (epoxygenase) → EETs (ácidos epoxi-eicosatrienóicos) — vasodilatação
4. Via acetilenila → Acetato

Via COX — Prostanoides:

• COX (Prostaglandin G/H Synthase — PTGS): enzima bifuncional com atividade ciclooxigenase e peroxidase
• COX-1 e COX-2 convertem AA → PGG₂ → PGH₂ (produto comum)
• PGH₂ é então convertido por sintases específicas em tecidos:

- Tromboxane A₂ (TXA₂): via TXA₂ sintase em plaquetas → vasoconstrição, agregação plaquetária - Prostaciclina (PGI₂): via PGI₂ sintase em endotélio → vasodilatação, inibição de agregação plaquetária — oposta a TXA₂ - PGE₂: via mPGES1/2 — inflamação, febre, dolor, broncoespasmo, função renal - PGD₂: via H-PGDS/L-PGDS — sono, alergia, mast cells - PGF₂α: via PGFS — útero, olho, luteólise

COX-1 vs COX-2:

• COX-1: constitutiva — expressa na maioria dos tecidos; produz TXA₂ em plaquetas (hemostasia), PGE₂ renal, PGI₂ gástrico (protege mucosa)
• COX-2: induzível — expressa por citocinas (IL-1β, TNF-α), LPS, fatores de crescimento, oncogenes — upregulada em inflamação e em cânceres
• Plaquetas: contêm apenas COX-1 (sem núcleo, sem síntese proteica) → aspirina inibe TXA₂ plaquetário IRREVERSIVELMENTE → antiagregação por 8-10 dias (vida da plaqueta)

Aspirina: história, mecanismo e os múltiplos papéis

Aspirina (Ácido acetilsalicílico):

• Felix Hoffmann (Bayer), 1897 — deriva do salicilato da casca de salgueiro (Salix)
• Mecanismo: acetila irreversivelmente a Ser530 de COX-1 e Ser516 de COX-2 → bloqueio permanente do acesso do AA ao sítio catalítico
• Em baixas doses (~75-150 mg): bloqueia COX-1 plaquetária predominantemente → antitrombótica
• Em doses anti-inflamatórias (>600 mg): inibe COX-1 e COX-2 em múltiplos tecidos

Aspirina em cardiologia (gold standard):

• AAS 75-100 mg/dia: prevenção secundária pós-IAM, pós-AVC isquêmico, pós-angioplastia — absoluto → relativo benefício muito claro
• Prevenção primária: debate ativo — ASPREE, ARRIVE, ASCEND trials (2018): em populações sem doença cardiovascular estabelecida, AAS aumenta risco de sangramento sem redução significativa de MACE → não recomendada rotineiramente em prevenção primária sem risco cardiovascular alto

Aspirina e câncer — achado epidemiológico intrigante:

• Uso regular de aspirina (5+ anos) associado a redução de ~40% de incidência de câncer colorretal (CCR) — múltiplos estudos
• Mecanismo: COX-2 superexpressa em adenomas/CCR → PGE₂ → supressão de apoptose, angiogênese; aspirina suprime isso; também ativa NF-κB → ?; efeito independente de COX via alteração de ADP plaquetário e microambiente tumoral
• CAPP2 trial: aspirina 600 mg/dia em portadores de Síndrome de Lynch (CCR hereditário) → redução de 63% de CCR após 10 anos
• Uso rotineiro para prevenção de CCR não é recomendado na população geral — balancear risco de sangramento GI com benefício oncológico (decisão individualizada)

Sangramento GI da aspirina:

• Dupla: inibe PGI₂/PGE₂ gástrico (protetor de mucosa) + anticoagulação plaquetária
• Risco reduzido com dose baixa (75 mg) e IBP concomitante
• Entérico-solúvel não reduz sangramento GI significativamente (absorção mais distal, mas ácido chega ao estômago via via sistêmica)

COX-2 seletivos: celecoxibe, rofecoxibe e lição cardiovascular

Racional dos inibidores seletivos de COX-2 (Coxibes):

• Inibir COX-2 (inflamação) sem inibir COX-1 (proteção gástrica, plaquetas) → menos úlceras, sem anticoagulação
• Desenvolvidos nos anos 1990, aprovados 1999-2000

Celecoxibe (Celebrex® — Pfizer):

• COX-2 seletivo: razão COX-2/COX-1 IC₅₀ ~375 — muito mais seletivo para COX-2
• Aprovado para osteoartrite, AR, dor aguda, e pólipo colônico em Síndrome FAP
• Estudos de prevenção de câncer:

- APC trial (Adenoma Prevention with Celecoxib): 800 mg/dia — reduziu pólipos avançados em 59% em 3 anos; porém aumento de risco CV (RR 2.5 para MACE) - PreSAP trial: 400 mg/dia — menos eficaz mas menor risco CV

• Ainda aprovado e usado para analgesia — monitorar CV em alto risco

Rofecoxibe (Vioxx® — Merck):

• COX-2 ultra-seletivo — muito mais potente que celecoxibe
• VIGOR trial (2000): vs. naproxeno em AR — 4x menos úlceras, porém 5x mais IAM
• APPROVe trial (2004): rofecoxibe vs. placebo em pólipos — parado precocemente por excesso de IAM (RR 1.92 para MACE após 18 meses)
• Voluntariamente retirado do mercado em setembro 2004 — um dos maiores recalls farmacêuticos da história (~25-30 milhões de usuários)

Mecanismo cardiovascular dos coxibes:

• COX-2 no endotélio produz PGI₂ (vasodilatadora, antitrombótica)
• Coxibes inibem PGI₂ endotelial MAS PRESERVAM TXA₂ plaquetário (via COX-1)
• Resultado: desbalanço pró-trombótico → vasoconstrição + agregação plaquetária → IAM

Lição:

• Seletividade bioquímica não garante seletividade clínica — o sistema é interconectado
• Inibir COX-2 endotelial sem inibir COX-1 plaquetário cria um desequilíbrio
• Naproxeno (dual COX-1/2) parece mais neutro cardiovascular por inibir tanto PGI₂ quanto TXA₂

Leucotrienos, LOX e antileucotrienos

Via da lipoxigenase (LOX) — alternativa ao AA:

• 5-LOX: neutrófilos, mastócitos, macrófagos → 5-HPETE → Leucotrieno A₄ (LTA₄)
• LTA₄ → LTB₄ (via LTA₄ hidrolase): potente quimiotaxia de neutrófilos
• LTA₄ → LTC₄ (via LTC₄ sintase): + glutationa → LTC₄ → LTD₄ → LTE₄
• LTC₄/D₄/E₄ = Cisteinil-leucotrienos (CysLTs): broncoconstrição potente, edema; mediadores da asma e anafilaxia

Receptores CysLT:

• CysLT1: brônquios, mast cells — alvo de antileucotrienos
• CysLT2: coração, adrenais

Inibidores de leucotrienos aprovados:

• Montelucaste (Singulair, MSD): antagonista de CysLT1 — asma, rinite alérgica; aprovado para crianças >2 anos; FDA 2020: black box warning por neuropsiquiatria (ansiedade, depressão, comportamento suicida) — avaliar riscos/benefícios
• Zafirlucaste (Accolate): CysLT1 antagonista — asma adultos
• Zileutone (Zyflo): inibidor de 5-LOX — asma; menos usado por hepatotoxicidade e dose 4x/dia

Lipoxinas (LX) — sinais de resolução:

• Lipoxinas (LXA₄, LXB₄), resolvinas, protectinas (neuroprotectinas): produzidas por COX-2 aspirina-acetilada + 5-LOX → sinais pró-resolutórios → terminam inflamação
• Aspirina ativa COX-2 a produzir 15R-HETE → 15-epi-LXA₄ (aspirina-triggered lipoxin) — mecanismo anti-inflamatório adicional de aspirina

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Perguntas frequentes sobre COX, AINEs e prostanoides