Lítio — o íon mais simples com efeitos mais complexos em transtorno bipolar
Lítio (Li⁺) é o 3º elemento da tabela periódica — um íon monovalente simples. Introduzido na psiquiatria por John Cade (Austrália, 1949) ao notar que urato de lítio sedava cobaias → testou em pacientes maníacos → resposta dramática → publicou em Medical Journal of Australia (1949).
Mecanismo de ação do lítio (múltiplos e ainda não completamente elucidados):
- Inibição de GSK-3β (Glycogen Synthase Kinase-3β): o mecanismo mais estudado; GSK-3β é uma quinase serina/treonina constitutivamente ativa que fosforila e inativa múltiplos substratos; Li⁺ inibe competindo com Mg²⁺ (cofator essencial de GSK-3β) → vias de neurotroficidade e neuroproteção aumentadas (GSK-3β normalmente fosforila e inativa β-catenina da via Wnt → Li⁺ → mais β-catenina nuclear → transcrição de genes neutróficos como BDNF)
- Inibição de inositol-monofosfatase (IMPase): via fosfatidil-inositol (PI pathway) é crítica para sinalização de receptores acoplados a Gq (5-HT, dopamina, acetilcolina entre outros); Li⁺ inibe IMPase → reduz reciclagem de inositol → depleta fosfatidil-inositol nas sinapses mais ativas → inibição seletiva de circuitos hiperativados (hipótese inositol-depleção de Berridge)
- Modula sistemas de neurotransmissão: estabiliza (não bloqueia totalmente) a transmissão serotoninérgica (5-HT1A upregulation), noradrenérgica e dopaminérgica; reduz excessos sem bloquear completamente
- Neuroproteção e neurotroficidade: lítio aumenta BDNF, Bcl-2 (anti-apoptótico), ativa via AKT/mTOR; estudos em humanos mostraram que uso crônico de lítio associa com maior volume do hipocampo e estruturas límbicas vs pacientes bipolares sem lítio — potencial neuroproteção real
Eficácia clínica do lítio:
- Mania aguda: eficaz mas início lento (1-2 semanas para efeito pleno) → combinar com antipsicótico ou benzodiazepínico na fase aguda intensa
- Manutenção bipolar (prevenção de recidivas): o tratamento mais estudado e com mais dados; reduz significativamente episódios maníacos e depressivos; melhor evidência de manutenção a longo prazo que valproato e lamotrigina em comparações diretas
- PREVENÇÃO DE SUICÍDIO: lítio é o ÚNICO medicamento com evidência consistente de redução de suicídio e tentativas de suicídio em TB (meta-analyses de Cipriani, Pompili e outros); razão 3:1 a favor do lítio vs comparadores em suicídio; mecanismo: ação serotoninérgica, neuroproteção, modulação de impulsividade
- Dose e nível terapêutico:
- Lítio tem JANELA TERAPÊUTICA MUITO ESTREITA → monitoramento sérico obrigatório - Nível sérico terapêutico (12h após última dose = litemia de vale): 0.6-0.8 mEq/L para manutenção; 0.8-1.0 mEq/L para mania aguda; > 1.5 mEq/L = intoxicação - Dose: 900-1800 mg/dia (carbonato de lítio, comprimidos 300 mg) dividido em 2-3 tomadas; formulações XR (Lithobid®) permitem 1-2 tomadas - Início de monitoramento: nível sérico em 5 dias após início ou mudança de dose; estabilizar → monitorar a cada 3-6 meses
Farmacocinética do lítio:
- Absorção oral rápida e completa (100%)
- Não se liga a proteínas plasmáticas
- Distribuição: volume de distribuição ~0.7 L/kg; demora dias para atingir estado estacionário
- Excreção exclusivamente renal (filtrado pelo glomérulo + reabsorção tubular); Li⁺ compete com Na⁺ na reabsorção tubular → desidratação, dieta com restrição de sódio, diuréticos tiazídicos → menos Na⁺ reabsorvido → Li⁺ fica mais → litemia aumenta → risco de intoxicação
- Meia-vida: ~24h → com dosagem estável, estado estacionário em ~5 dias
INTOXICAÇÃO POR LÍTIO — emergência médica:
- Nível 1.5-2.0 mEq/L: tremor grosseiro, náusea, diarréia, confusão leve, ataxia
- Nível 2.0-2.5 mEq/L: tremor severo, tonteira, sonolência, disartria, reflexos aumentados
- Nível >2.5 mEq/L: comprometimento de consciência, convulsões, insuficiência renal, arritmias, coma
- Tratamento: suspender lítio imediatamente + hidratação vigorosa IV com SF (aumenta excreção renal de Li⁺); hemodiálise em casos graves (nível > 3.5 mEq/L, insuficiência renal, coma, convulsões)
- Principais precipitantes de intoxicação: desidratação (vômito, diarreia, febre, sudorese excessiva); dieta hiposódica; AINEs (reduzem filtração renal de Li⁺ via prostaglandinas); tiazídicos (aumentam reabsorção de Li⁺ no proximal); IECA/BRA (reduzem TFG); interações com metronidazol, celecoxibe
Toxicidades crônicas do lítio:
- Nefrotoxicidade: nefropatia tubulointersticial crônica com uso prolongado → pode causar insuficiência renal crônica; quanto mais anos de uso e maiores níveis, maior o risco → manter níveis menores na manutenção (0.6-0.8), monitorar creatinina e TFG anualmente; em TFG < 30: contraindicado
- Diabetes insipidus nefrogênico: Li⁺ inibe ação do ADH nas células coletoras renais → poliúria e polidipsia em 20-40% dos usuários; trata com dose mínima eficaz de lítio + hidratação; amilorida (poupador de potássio) paradoxalmente reduz poliúria por lítio
- Hipotireoidismo: Li⁺ inibe síntese e liberação de T3/T4 pela tireóide → hipotireoidismo em 20-40% dos usuários a longo prazo (mais em mulheres); monitorar TSH a cada 6 meses; tratar com levotiroxina se necessário (não precisa suspender lítio)
- Tremor fino de mãos (90%): dose-dependente; propranolol 10-20 mg antes de atividades sociais; reduzir dose se insuportável
- Ganho de peso (moderado)
- Leucocitose benigna (neutrofilia): comum, benigna, não requer intervenção
- Teratogenicidade (Ebstein anomaly — malformação cardíaca congênita — risco absoluto baixo mas maior que população geral): evitar no 1º trimestre; se necessário: monitorar ecocardiograma fetal; risco-benefício individualizado
Valproato e lamotrigina — estabilizadores complementares em transtorno bipolar
Ácido valproico / Valproato (Depakene® / Depakote® — AbbVie; genérico):
- Ácido graxo ramificado de cadeia curta; aprovado para epilepsia em 1978; aprovado para mania aguda em 1995
- Mecanismos múltiplos:
1. Inibição de canais de Na⁺ voltagem-dependentes: estabiliza a membrana neuronal reduzindo disparo repetitivo 2. Aumento de GABA: inibe GABA aminotransferase (enzima que degrada GABA) + aumenta produção de GABA (via aumento de glutamato decarboxylase) → mais GABA inibitório 3. Inibição de canais de Ca²⁺ tipo T: como lítio 4. Inibição de HDAC (histone deacetylase) → epigenético (modula expressão de múltiplos genes)
- Eficácia no TB:
- Mania aguda: muito eficaz (comparable ao lítio em estudos diretos) e início mais rápido; preferido em mania disfórica (mania com irritabilidade e agitação) vs mania eufórica - Ciclagem rápida (≥4 episódios/ano): valproato superior ao lítio neste subgrupo - Manutenção: eficaz mas menos dados que lítio; melhor para prevenção de maníacos; menos eficaz que lamotrigina para prevenção de depressivos - Não é primeira escolha em depressão bipolar (sem evidência robusta de eficácia em depressão bipolar)
- Formulações: Depakene® (ácido valproico líquido); Depakote® (divalproex sódio = mistura de valproato de sódio + ácido valproico — melhor tolerado GI); Depakote ER (liberação estendida — 1 tomada/dia)
- Doses: 750-2000 mg/dia; nível sérico terapêutico: 50-125 μg/mL (epilepsia); 65-90 μg/mL (TB mais comumente usado)
- TERATOGENICIDADE — a mais grave de todos os estabilizadores: valproato é o antiepiléptico mais teratogênico disponível → risco de defeitos do tubo neural (espinha bífida) em 1-2%; malformações cardíacas, palatinas, renais; síndrome fetal por valproato (retardo do neurodesenvolvimento, autismo, QI mais baixo); CONTRAINDICADO em gravidez e em mulheres em idade fértil sem contracepção eficaz → regulação regulatória da Anvisa/EMA: programa de prevenção de gravidez obrigatório; a EMA em 2018 restringiu uso em mulheres em idade fértil
- Toxicidades adicionais:
- Hepatotoxicidade (mais grave em crianças < 2 anos — síndrome de Reye-like valproato — potencialmente fatal) - Pancreatite (rara mas grave) - Hiperamonemia (valproato inibe ciclo da ureia → hiperamonemia sem hepatotoxicidade → encefalopatia por amônia; carnitina pode ajudar) - Ganho de peso - Queda de cabelo (alopecia) reversível com suplementação de zinco e selênio - Trombocitopenia - Síndrome dos ovários policísticos (SOP) com uso em longo prazo em mulheres jovens (hiperandrogenismo)
Lamotrigina (Lamictal® — Glaxo; genérico):
- Fenilalanina; antiepiléptico aprovado para TB em 2003
- Mecanismo: bloqueio de canais de Na⁺ voltagem-dependentes → estabiliza membrana → reduz liberação de glutamato (neuroprotetor por redução de excitotoxicidade)
- Perfil único no TB:
- Eficaz na prevenção da depressão bipolar → o principal indicação no TB; estudo LAMLIT (Bowden et al. 2003): lamotrigina superior ao placebo na prevenção de depressão bipolar; meta-análise Cipriani: lamotrigina superior ao placebo em manutenção bipolar, principalmente prevenção de depressão - NÃO eficaz em mania aguda: sem efeito antimaniaco agudo (não usar em crise maníaca) - Combinação com lítio ou valproato é sinérgica e muito usada em TB II (hipomanias + depressões)
- Titulação muito lenta obrigatória (a característica mais crítica da lamotrigina):
- Inicio: 25 mg/dia × 2 semanas → 50 mg/dia × 2 semanas → 100 mg/dia × 2 semanas → 200 mg/dia (dose usual) - Com valproato (que inibe metabolismo da lamotrigina via inibição de UGT1A4): começar METADE das doses (12.5 → 25 → 50 → 100 mg/dia) - Com indutores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina): necessita de DOBRO das doses - Objetivo: evitar rash que pode evoluir para SJS
- Rash cutâneo e SJS — o risco mais temido:
- Rash benigno: 5-10% dos pacientes; não progride para SJS em maioria; descontinuar para segurança - Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e DRESS: 0.1-0.3%; mais frequente com titulação rápida, doses altas iniciais, ou uso concomitante de valproato; SJS: descamação extensa + mucosas + conjuntivas + alto risco de morte; DRESS: hepatite + rash + eosinofilia + febre - Regra: qualquer rash nova → SUSPENDER imediatamente e avaliar
- Vantagens da lamotrigina: peso neutro; bem tolerada neurologicamente (sem sedação, sem tremor); segura na gravidez relativamente (menor risco que valproato)
- Monitoramento de nível: opcional mas útil (nível terapêutico 1-4 μg/mL); metabolismo aumenta muito na gravidez (glucuronidação placentária) → pode necessitar aumento de dose gestacional