Lítio — o íon estabilizador de humor: mecanismo, eficácia e janela terapêutica estreita
Lítio (Carbolitium® — Eurofarma / Lithium Carbonate® — genérico):
História: John Cade (1949) — descobriu que carbonato de lítio acalmava pacientes maníacos; primeira demonstração de tratamento farmacológico eficaz de um transtorno psiquiátrico; ainda hoje o padrão de referência para TAB.
Mecanismo (múltiplo, não completamente elucidado):
- Inibição de GSK-3β (Glycogen Synthase Kinase-3β): GSK-3β fosforila e inativa fatores de transcrição neuroprotetores (β-catenina, CREB, Nrf2) → lítio inibe GSK-3β → aumenta neuroproteção, aumenta BDNF, neuroplasticidade → efeito de longo prazo mais relevante que qualquer efeito agudo
- Inibição de IMPase (Inositol Monophosphatase) e IPPase: reduz reciclagem de inositol → depleta fosfatidilinositol (PI) nas membranas neuronais → reduz sinalização de PKC (Proteína Quinase C) — hipótese do "inositol depletion" (Berridge 1989)
- Reduz transmissão dopaminérgica mesolímbica (antimaníaco)
- Aumenta captação de serotonina (antidepressivo)
- Inibe adenilil-ciclase (reduz AMPc em alguns neurônios)
- Neuroproteção: aumenta Bcl-2 (antiapoptótico), aumenta BDNF, reduz excitotoxicidade glutamatérgica; evidências de efeitos neuroprotetores em doença de Alzheimer (estudos epidemiológicos e pequenos RCTs)
Indicações clínicas — TAB (Transtorno Afetivo Bipolar):
- Mania aguda (TAB tipo I): lítio é eficaz para mania aguda (70-80% de resposta) — mas início de ação lento (5-7 dias para nível terapêutico completo) → na mania grave, adicionar antipsicótico (olanzapina, quetiapina) para controle imediato
- Manutenção bipolar (prevenção de recidivas): lítio é o único tratamento para TAB com evidência de redução de MORTALIDADE (suicídio, causas gerais); metanálise Cipriani 2013: lítio reduz recidivas de mania e depressão em manutenção; superior ao valproato na prevenção de episódios depressivos bipolares; a eficácia de manutenção é máxima em TAB tipo I clássico (mania clara, histórico familiar)
- Depressão bipolar: lítio como monoterapia é modestamente eficaz (menos que para mania); combinado com quetiapina ou lurasidona para episódio depressivo agudo; como potencializador de antidepressivos em depressão unipolar resistente (litium augmentation — fundamento sólido em RCTs)
- Prevenção de suicídio: lítio é o único fármaco com evidência robusta de redução de suicídio e tentativas de suicídio em TAB (odds ratio ~3-5 de redução) e provavelmente em depressão unipolar; meta-análises Cipriani 2005, Baldessarini 2006; mecanismo: anti-impulsivo (reduz agressividade/impulsividade), neuroprotetor, melhora a manutenção do humor
- Off-label: potencialização de antidepressivos em depressão unipolar resistente, profilaxia de cluster headache (cefaleia em salvas — 600-900 mg/dia), TAB em crianças
Farmacocinética — atenção à janela terapêutica estreita:
- Absorção: 100% oral (íon inorgânico); pico em 1-3h (IR) ou 3-6h (ER)
- Distribuição: Vd 0.7-1 L/kg; NÃO liga a proteínas plasmáticas; distribui em água corporal total
- Eliminação: exclusivamente renal (filtração glomerular + reabsorção tubular); meia-vida 18-36h (adultos jovens), 36-48h (idosos); acúmulo = risco em idosos, IRenal
- ATENÇÃO: o rim trata o lítio como sódio → desidratação, dieta hipossódica, diuréticos (tiazídicos especialmente), AINEs, inibidores de ECA/ARBs → reduzem excreção de lítio → elevam nível sérico → TOXICIDADE
- Coleta de nível: 12h após última dose (nível de vale); realizao apenas após 5 dias do início/mudança de dose (equilíbrio); coleta MATINAL antes da dose
- Nível terapêutico:
- Mania aguda: 0.8-1.2 mEq/L - Manutenção/prevenção: 0.6-0.8 mEq/L (ou 0.8-1.0 para maior eficácia de prevenção — balanço com efeitos adversos) - Toxicidade leve: >1.5 mEq/L; moderada: 2.0; grave: >2.5 mEq/L
Efeitos adversos do lítio:
- Comuns e dose-dependentes (relacionados ao nível sérico):
- Tremor fino de mãos (o mais comum — 25-60%): beta-bloqueador (propranolol 10-40 mg/dia ou atenolol) é eficaz; pode ser social/ocupacionalmente limitante - Poliúria e polidipsia (diabetes insípido nefrogênico): lítio inibe resposta do ADH nos túbulos coletores → urina diluída, sede intensa; amiloride 5-10 mg/dia reduz a poliúria sem interagir tanto com níveis de lítio quanto os tiazídicos; monitore função renal semestralmente - Ganho de peso: mediano de 3-4 kg; frequente causa de abandono - Diarreia/náusea/desconforto GI: melhorado com formulação ER e tomada com alimento - Hipotireoidismo (5-35%): lítio bloqueia síntese e liberação de T3/T4 pela tireoide → hipotireoidismo (especialmente em mulheres) → monitorar TSH 6/6 meses; tratar com levotiroxina e manter lítio se benéfico - Acne (piora de acne existente) e psoríase
- Nefrotoxicidade crônica: uso prolongado (>10 anos) → nefrite tubulointersticial crônica → redução progressiva de TFG; monitorar creatinina/TFG a cada 6 meses; se TFG <60, avaliar risco-benefício
- Toxicidade aguda/crônica (CRÍTICO — reconhecer os sinais):
- Nível 1.5-2.0: náusea, vômito, diarreia, tremor grosseiro, ataxia, sonolência - Nível 2.0-2.5: confusão, desorientação, fasciculações, nistagmo, disartria - Nível >2.5: encefalopatia, convulsões, coma, arritmias, insuficiência renal, morte - Tratamento: parar lítio, hidratação IV com NaCl 0.9% (corrige depleção de Na e induz eliminação de Li+), diálise em toxicidade grave (Li+ é dialisável — mnemônica: "SLUD" e outros poisonings: salicilatos, lítio, álcool isopropil, digitálico são dialisáveis) - Fatores precipitantes de toxicidade: desidratação (diarreia, calor, exercício), dieta sem sal, AINEs (ibuprofeno → ↓ excreção de Li+), tiazídicos (↑ reabsorção tubular de Li+), IECA/ARBs, infecção febril
Monitoramento recomendado:
- Antes de iniciar: creatinina/TFG, eletrólitos, TSH, T4 livre, ECG (QT), hemograma, peso
- Após equilíbrio de dose: lítio sérico semanalmente até estável → mensalmente por 6 meses → trimestralmente/semestralmente
- TSH e TFG: a cada 6 meses (ou anualmente se estável e euthireóideo)
- ECG: anualmente em >50 anos ou cardiopatia
- Orientar o paciente: manter hidratação adequada, NÃO começar AINEs ou dieta sem sal sem avisar o médico, ir à UPA se vômito/diarreia prolongada (risco de desidratação e toxicidade)
ISRSN: venlafaxina e duloxetina — depressão, ansiedade, dor crônica e fibromialgia
ISRSN (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina):
- Inibem o transportador de recaptação de serotonina (SERT) E de noradrenalina (NET) → aumentam 5-HT e NA na fenda sináptica
- A adição de inibição de NA (vs ISRSs puros) contribui para: analgesia (vias noradrenérgicas descendentes de controle da dor), melhora de sintomas de energia/fadiga/concentração, possível vantagem em melancolia e depressão grave
Venlafaxina (Efexor® — Pfizer / genérico) e Desvenlafaxina (Pristiq® — Pfizer):
- Venlafaxina: inibição dose-dependente — baixas doses (<75 mg): predominantemente SERT (= ISRS-like); doses >150 mg: SERT + NET; doses >225 mg: SERT + NET + leve inibição de DAT
- Desvenlafaxina = metabólito ativo da venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina); equipotente SERT/NET desde doses mais baixas (50-100 mg/dia); menor variabilidade por não depende de metabolismo de venlafaxina por CYP2D6
- Formulação XR (Efexor XR®): dose única diária; melhor tolerância GI que IR
- Dose venlafaxina: iniciar 37.5-75 mg/dia → aumentar a cada 2 semanas → 150-225 mg/dia (pode chegar a 375 mg/dia em depressão grave refratária)
- Indicações aprovadas:
- Depressão (TAM — transtorno depressivo maior) - TAG (Transtorno de Ansiedade Generalizada) - Fobia social (transtorno de ansiedade social) - Transtorno do Pânico - Desvenlafaxina: depressão - Venlafaxina off-label: fibromialgia, dor neuropática (menos evidência que duloxetina), TDAH adulto, fogachos da menopausa (evidência: 75-150 mg/dia reduz fogachos em 50-60%)
- Vantagens: eficácia em depressão melancólica e grave (NA contribui), melhora de fatiga e concentração, aprovada em TAG e pânico, fogachos
- Efeitos adversos:
- Náusea (comum no início — diminui em 2 semanas; tomar com alimento) - Insônia, agitação (ativação noradrenérgica — efeito energizante pode causar insônia inicial) - Sudorese excessiva - Hipertensão arterial (dose-dependente — principalmente acima de 225 mg/dia; via aumento de tônus noradrenérgico → vasoconstrição): monitorar PA, especialmente em hipertensos; usar com cautela em HAS grave - Disfunção sexual (similar ao ISRS: redução de libido, anorgasmia, retardo de ejaculação — 50-70%) - Síndrome de descontinuação (uma das mais intensas entre os antidepressivos): tonturas, parestesias ("elétricos"), irritabilidade, náusea, insônia ao suspender abruptamente → redução GRADUAL ao longo de meses; venlafaxina tem meia-vida mais curta (5h) e causa síndrome mais intensa; desvenlafaxina (meia-vida 11h) = menos intensa - Hiponatremia (como todos os antidepressivos serotoninérgicos, via SIADH — mais em idosos e com diuréticos)
Duloxetina (Cymbalta® — Lilly / genérico):
- SERT + NET (equipotente em 60 mg, diferente da dose-dependência da venlafaxina)
- Indicações: depressão, TAG, dor neuropática diabética (Cymbalta® aprovado FDA para polineuropatia diabética periférica dolorosa), fibromialgia (60-120 mg/dia — evidência robusta: DFNS study, QUEST trial), dor crônica musculoesquelética (lombalgia crônica, osteoartrite)
- Dose: 30 mg/dia (1-2 semanas) → 60 mg/dia (dose alvo); pode aumentar para 120 mg/dia em dor crônica ou depressão grave
- A vantagem da duloxetina sobre outros antidepressivos: analgesia. A inibição de NET na medula espinhal → ativação das vias descendentes noradrenérgicas inibitórias de dor (via α2-adrenorreceptores espinhais) → analgesia central sem ser opioide → indicação importante em dor crônica, fibromialgia e neuropatia
- Fibromialgia: duloxetina 60-120 mg/dia e milnaciprano (outro ISRSN, menos disponível no Brasil) são aprovados; redução de dor de 30-50% em responders; melhora também de fadiga e function; milnaciprano tem maior proporção NET:SERT (mais NA que 5-HT) → mais "noradrenérgico"
- Efeitos adversos similares à venlafaxina: náusea (muito comum — 30% no início), boca seca (efeito muscarínico leve), constipação, insônia, disfunção sexual, sudorese; MENOS hipertensão que venlafaxina (perfil NA mais moderado); hepatotoxicidade rara (monitorar em uso de álcool e hepatopatia)
- Interações: inibidor moderado de CYP2D6 → aumenta nível de metoprolol, tricíclicos, codeína (via tramadol/codeína: menos conversão em morfina/O6-desmetiltramadol)
- Síndrome serotoninérgica: não combinar com MAOIs, Linezolida, Tramadol em altas doses, outros serotoninérgicos
Outros ISRSN e comparações:
- Milnaciprano (Ixel® — Pierre Fabre): proporção NET:SERT 3:1 (oposto dos outros ISRSNs) → mais noradrenérgico; aprovado nos EUA para fibromialgia; no Brasil: depressão; poucos dados para ansiedade
- Levomilnaciprano (Fetzima® — Forest Labs): enantiômero ativo do milnaciprano; aprovado depressão nos EUA; maior inibição de NET
- ISRSs vs ISRSNs: em meta-análises globais (Cipriani et al., Lancet 2018 — 522 RCTs, 116.000+ pacientes), os antidepressivos têm eficácia comparável entre si com diferenças modestas; venlafaxina ligeiramente superior em eficácia global; ISRSNs têm vantagem em dor comórbida; ISRSs geralmente melhor tolerados (menos efeitos noradrenérgicos). A escolha é guiada por: perfil de efeitos adversos, comorbidades (dor = duloxetina; ansiedade = qualquer ISRS/ISRSN; fogacho = venlafaxina), custo (genéricos de venlafaxina e duloxetina são baratos no Brasil), interações medicamentosas