Levotiroxina (hipotireoidismo), propiltiouracil, metimazol e iodo radioativo (hipertireoidismo) — farmacologia da tireoide

Fisiologia da tireoide e eixo hipotálamo-hipofisário-tireoidiano

Eixo HPT (Hipotálamo-Hipofisário-Tireoidiano):

• Hipotálamo → TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone) → hipófise anterior
• Hipófise → TSH (Thyroid-Stimulating Hormone / tireotrofina) → tireoide
• Tireoide → T4 (tiroxina, ~93% da produção) + T3 (tri-iodotironina, ~7%) → feedback negativo sobre hipotálamo e hipófise
• T4 é pró-hormônio; converte em T3 ativo perifericamente (fígado, rim, músculo) pela deiodinase tipo 1 e 2 (5'-deiodinases); T3 é 3-4x mais potente que T4 no receptor nuclear

Síntese hormonal na tireoide (etapas que as drogas inibem):

1. Captação de iodeto pelo transportador NIS (Sodium-Iodide Symporter) apical e basolateral → competida por perclorato, tiocianato
2. Oxidação de I- em I+ pela Tireoperoxidase (TPO) (com H2O2 gerado pela DUOX2) — INIBIDA por tionamidas (MMI, PTU)
3. Organificação (iodação de tirosinas) na tiroglobulina → MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodotirosina) — inibida por tionamidas e pelo iodo em excesso (efeito Wolff-Chaikoff)
4. Acoplamento de MIT + DIT → T3 e T4 na tiroglobulina — inibido por tionamidas
5. Endocitose e proteólise da tiroglobulina → liberação de T3 e T4 → circulação
6. Ligação a proteínas plasmáticas (TBG, transtiretina, albumina) — 99% ligado; 0.02-0.04% de T4 livre (FT4) e 0.3% de T3 livre (FT3) = formas biologicamente ativas

Receptores de hormônios tireoidianos (TR):

• TRα e TRβ: fatores de transcrição nucleares; T3 liga o domínio ligante-binding → heterodimeriza com RXR → liga TRE (Thyroid Response Elements) no DNA → transcrição de genes alvos
• Efeitos metabólicos do T3:

- Metabolismo basal: ↑ consumo de O2 em quase todos os tecidos → termogênese (↑ síntese de Na+/K+-ATPase) - Cardíaco: ↑ FC (cronotropismo+), ↑ força de contração, ↑ sensibilidade a catecolaminas (↑ receptores β-adrenérgicos → taquicardia, hipertensão sistólica) - SNC: essencial para mielinização e desenvolvimento neurológico neonatal; concentração, humor, reflexos (hipotireoidismo = "lentidão mental") - Metabolismo lipídico: T3 ↑ expressão de receptores LDL hepáticos → captação de LDL → hipotireoidismo → hipercolesterolemia - Osso: T3 estimula remodelação óssea (hipotireoidismo = crescimento retardado em crianças; hipertireoidismo = osteopenia/osteoporose) - GH: T3 necessário para secreção de GH e para síntese de IGF-1

Diagnóstico laboratorial:

• TSH: o melhor teste isolado para avaliar função tireoidiana; valor normal: 0.4-4.0 mIU/L; TSH ↑ = hipotireoidismo primário; TSH ↓ = hipertireoidismo
• FT4 (T4 livre): 0.8-1.8 ng/dL; confirma hipotireoidismo (TSH ↑ + FT4 ↓) ou hipertireoidismo (TSH ↓ + FT4 ↑)
• FT3: útil em hipertireoidismo (às vezes T3 eleva antes do T4 — "T3 toxicose"); menos útil para hipotireoidismo
• Anti-TPO e Anti-Tg (anticorpos antitiroid): positivos em Hashimoto (tireoidite autoimune = causa mais comum de hipotireoidismo) e Graves (hipertireoidismo autoimune)
• TRAB (anticorpo anti-receptor de TSH = TRAb): positivo na doença de Graves; específico para Graves; confirma diagnóstico

Hipotireoidismo: levotiroxina (T4 sintético)

Hipotireoidismo — causas:

• Primário (mais comum, 95%): tireoide não produz hormônios suficientes; TSH ↑, FT4 ↓

- Tireoidite de Hashimoto (tireoidite autoimune): causa mais comum em adultos; Anti-TPO ↑; destruição linfocitária gradual da tireoide; pode ter fase de tireoidite (inflamação → liberação de hormônios → tirotoxicose transitória → hipotireoidismo) - Pós-ablação (iodo radioativo I-131 ou tireoidectomia para hipertireoidismo/câncer) - Deficiência de iodo (mais comum globalmente — endemia em regiões sem iodização do sal) - Congênito (agenesia, ectopia — rastreio neonatal obrigatório no Brasil; hipotireoidismo congênito não tratado = cretinismo, retardo mental irreversível)

• Secundário/Terciário (raro): defeito na hipófise (↓ TSH) ou hipotálamo (↓ TRH) → TSH baixo ou normal inapropriado com FT4 baixo
• Hipotireoidismo subclínico: TSH ↑ com FT4 normal; tratar se: TSH >10 mIU/L, gravidez ou desejo de gravidez, sintomas ou anticorpos Anti-TPO positivos

Levotiroxina (T4 sintético — Puran T4® / Synthroid® / genérico):

• Padrão ouro para tratamento do hipotireoidismo; T4 sintético idêntico ao endógeno
• Dose: calculada por peso corporal (~1.6 μg/kg/dia em adultos com hipotireoidismo completo pós-ablação; iniciar com metade/um terço da dose em idosos, cardiopatas, hipotireoidismo leve ou DM — risco de precipitar angina/arritmia com dose plena imediata) → aumentar a cada 4-6 semanas guiado por TSH
• Alvo de TSH durante terapia: 0.5-2.5 mIU/L para a maioria dos adultos; 0.5-1.5 em gestantes (ou 0.1-1.5 mIU/L dependendo do trimestre — TSH baixo de primeiro trimestre é fisiológico pela HCG que estimula receptor de TSH); após câncer de tireoide (DTC de alto risco): TSH suprimido < 0.1 mIU/L (supressão para reduzir estimulação tireoglobulina residual)

ADMINISTRAÇÃO — REGRAS CRÍTICAS para absorção:

• Tomar em JEJUM, 30-60 min ANTES do café da manhã, com copo d'água (acidez gástrica e comida interferem na absorção)
• Não tomar junto com: sulfato ferroso (suplemento de ferro — quelação → reduz absorção de LT4 em 40-50%); cálcio (mesma interferência → mesmo espaçamento de 2h); antiácidos (hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio); colestiramina/colestipol (sequestradores de ácidos biliares — quelam LT4); leite de soja (fitatos → reduzem absorção); omeprazol (↓ acidez gástrica → menor absorção → acloridria = importante causa de necessidade de doses maiores)
• Formulações líquidas (Tirosint® — cápsula gel ou solução oral) têm absorção mais uniforme e menos influenciada por alimento → preferidas em acloridria, gastrite, gastroparesia

Monitoramento:

• Checar TSH após 6-8 semanas de cada ajuste de dose (TSH tem meia-vida biológica longa de 2 semanas → equilíbrio em 6 semanas)
• Após dose estável: checar TSH a cada 6-12 meses
• Na gravidez: hipotireoidismo não controlado → aborto, pré-eclâmpsia, RCIU, déficit cognitivo do feto → checar TSH trimestral ou mais frequentemente; dose de levotiroxina geralmente aumenta 30-50% na gestação (a tireoide fetal não produz T4 até a 20ª semana → depende da mãe nos primeiros dois trimestres) → aumentar dose imediatamente ao confirmar gravidez

Efeitos adversos da levotiroxina:

• Em doses corretas: praticamente sem efeitos adversos (é reposição fisiológica)
• Em superdosagem (TSH suprimido abaixo de 0.1): taquicardia, palpitações, FA (especialmente em idosos), insônia, ansiedade, tremor, diarreia, osteoporose acelerada (T3 em excesso estimula reabsorção óssea — risco especialmente em mulheres pós-menopáusicas com supressão prolongada de TSH para câncer)
• Troca de marca: bioequivalência de genéricos não é idêntica à referência para LT4 — mudança de formulação pode alterar TSH; preferir manter a mesma marca; se trocar, checar TSH em 6 semanas

T3 (liotironina, L-T3 — Cytomel®) + T4 combinado?

• Debate: ~10-15% dos pacientes em LT4 com TSH normalizado continuam sintomáticos ("T4-only failure") — hipótese: conversão de T4 → T3 é insuficiente em alguns pacientes (polimorfismos de deiodinase tipo 2 — Deo2 variante Thr92Ala → menor conversão periférica)
• Terapia combinada T4 + T3 (T4:T3 ~4:1) pode melhorar bem-estar em subgrupo com polimorfismo de deiodinase — RCTs têm resultados mistos; ATA e ETA não recomendam rotineiramente; pode tentar em casos selecionados com sintomas persistentes apesar de TSH normal

Hipertireoidismo: tionamidas (propiltiouracil, metimazol), betabloqueadores e iodo radioativo

Hipertireoidismo — excesso de hormônios tireoidianos:

• Doença de Graves (causa mais comum em adultos jovens, 70-80%): autoimune; TRAb (anticorpos anti-TSH receptor) estimulam receptor de TSH → produção autônoma e excessiva de T3/T4; bócio difuso, exoftalmia (orbitopatia de Graves), pré-tibia mixedema (menos frequente)
• Bócio multinodular tóxico (BMNT): múltiplos nódulos autônomos; idosos; iodo radioativo é preferido
• Adenoma tóxico (Plummer): nódulo único hiperfuncionante; tireoidectomia ou I-131
• Tireoidite subaguda (De Quervain): destrutiva transitória; inflamação libera T3/T4 armazenados; fase tirotóxica seguida de hipotireoidismo transitório e normalização; tratamento: AINEs/prednisona para inflamação; betabloqueador para tireotoxicose; NÃO usar tionamidas (não há hipersíntese)

Sintomas de hipertireoidismo: taquicardia/palpitações/FA, perda de peso (aumento de metabolismo basal), sudorese, intolerância ao calor, tremor fino, diarreia, ansiedade, insônia, fraqueza muscular proximal, amenorreia, exoftalmia (Graves)

Propiltiouracil (PTU — Propiltiouracil genérico) e Metimazol (MMI — Tapazol® / Metibasol® genérico):

• Classe tionamidas; inibem a tireoperoxidase (TPO) → bloqueiam as etapas 2-4 da síntese de hormônios tireoidianos (oxidação de iodeto, organificação e acoplamento)
• PTU adicionalmente: inibe a deiodinase periférica tipo 1 → bloqueia conversão de T4 em T3 perifericamente → onset mais rápido de redução de T3 circulante → preferido em crise tirotóxica/tempestade tiróidea
• MMI (metimazol): 5-40 mg/dia em 1-3 tomadas (meia-vida mais longa que PTU → pode ser dose única diária); mais potente por mg; PREFERIDO para uso geral (pelo perfil de efeitos adversos mais favorável e comodidade posológica)
• PTU: 100-600 mg/dia em 3 tomadas (meia-vida 1-2h → doses múltiplas obrigatórias); PREFERIDO no 1º trimestre da gravidez (MMI é associado a embriopatia — aplasia cútis, atresia de cóanas/esofágica no 1º trimestre → evitar no 1º trimestre; PTU tem maior ligação proteica e menor passagem placentária, além de não estar associado a embriopatia; TROCA para MMI no 2º trimestre pois PTU tem maior risco de hepatotoxicidade grave)
• Efeitos adversos COMUNS (10%): rash pruriginoso (pode cruzar entre MMI e PTU em 50%; se leve, tentativa de troca; se grave, parar), artralgia, febre, urticária
• Efeitos adversos GRAVES (raros):

- Agranulocitose (0.2-0.5%) — emergência médica! Início abrupto de febre alta + faringite → hemograma IMEDIATAMENTE → NF <500: internar, antibióticos de amplo espectro, G-CSF (filgrastim), JAMAIS reintroduzir a tionamida - PTU: hepatotoxicidade grave (hepatite fulminante — FDA Black Box 2009; estimativa de 1:10.000 casos; fatais reportados; monitorar TFH periodicamente; parar se TFH > 3x ULN + sintomas) - MMI: aplasia cútis congênita, atresia de cóanas (1º trimestre) - ANCA-associado vasculitis (PTU mais que MMI — PTU pode induzir p-ANCA e vasculite cutânea/sistêmica)

Monitoramento em tionamidas:

• TSH + FT4 após 4-6 semanas do início
• Hemograma ANTES de iniciar (linha de base de leucócitos); orientar paciente sobre agranulocitose: "se tiver febre e dor de garganta, VÁ IMEDIATAMENTE à emergência com o resultado do hemograma"
• TFH (para PTU) basal e durante terapia
• TRAb após 12-18 meses de tionamida em Graves → se TRAb negativo = remissão possível → tentativa de suspender (Graves tem remissão espontânea em 30-50% após 1-2 anos de tionamida); se positivo → manter ou optar por ablação

Betabloqueador no hipertireoidismo:

• Controle sintomático RÁPIDO enquanto as tionamidas fazem efeito (2-6 semanas para normalizar FT4)
• Propranolol (20-40 mg 3-4x/dia): não-seletivo; também inibe conversão periférica de T4→T3 (DIO1) → reduz T3 mais rapidamente; lida com taquicardia, tremor, ansiedade, sudorese
• Atenolol (25-100 mg/dia) ou metoprolol: seletivos β1; úteis em asmáticos (menos broncoespasmo que propranolol)
• Parar quando eutireoidismo for atingido com tionamida

Iodo radioativo (I-131 — Iodeto de sódio radioativo):

• Mecanismo: I-131 é captado pelo NIS da tireoide (como iodo normal) → emite radiação β (elétrons de alta energia, alcance 0.5-2 mm) → destrói células foliculares → hipotireoidismo (esperado e desejado como endpoint) → substituir com levotiroxina
• Dose: 10-15 mCi para Graves moderado; doses maiores para BMNT e adenoma
• Vantagem: tratamento definitivo em dose única oral; mais barato e conveniente que cirurgia; sem risco cirúrgico
• Contraindicações: gravidez (ABSOLUTA — pode destruir tireoide fetal e causar cretinismo); amamentação; crianças muito pequenas (prudência); orbitopatia de Graves ativa moderada-grave (I-131 pode piorar a orbitopatia — prednisolona profilaticamente se I-131 usado em Graves com orbitopatia)
• Pós-I-131: evitar contato próximo prolongado com grávidas e crianças por 1-3 semanas (emite radiação γ além do β); radiação à tireoide é local, sem risco sistêmico significativo; excretado na urina por dias
• Hipotireoidismo pós-I-131: virtualmente todos os pacientes tornam-se hipotireoideos em 6-12 meses → manutenção com levotiroxina pelo resto da vida

Crise tirotóxica (Tempestade Tiróidea) — emergência endócrina:

• Precipitantes: infecção, cirurgia, estresse agudo, parto, AVC em paciente com hipertireoidismo
• Critérios de Burch-Wartofsky (score >45 = crise tirotóxica)
• Tratamento simultâneo de TODOS os mecanismos:

1. PTU 200-250 mg q4h VO/SNG (inibe síntese E conversão periférica) 2. Lugol (solução de iodo + iodeto) ou iodeto de potássio → APÓS PTU (nunca antes; o iodo em excesso=substrato → 1h após PTU → efeito Wolff-Chaikoff bloqueia a organificação → reduz rápida de T4/T3) 3. Propranolol 60-80 mg q4h VO ou 1-5 mg IV 4. Hidrocortisona 300 mg IV bolus → 100 mg q8h (reduz conversão T4→T3 e previne insuficiência adrenal relativa) 5. Tratar fator precipitante; suporte em UTI; colestiramina (sequestra T4/T3 no intestino)

Perguntas frequentes sobre doenças da tireoide e tratamentos