Medicamentos para tireóide — levotiroxina, metimazol e propiltiouracil: hipotireoidismo, hipertireoidismo de Graves, crise tireoidiana e iodo radioativo

Eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano e síntese de hormônios tireoidianos

FISIOLOGIA DA TIREÓIDE:

Eixo HHT (hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano):

• Hipotálamo → libera TRH (tireotropina releasing hormone) → hipófise anterior → libera TSH (tireotropina) → células foliculares tireoidinas → síntese e liberação de T4 (tiroxina) e T3 (triiodotironina)
• T4 e T3 fazem feedback negativo no hipotálamo e hipófise: T4/T3 altos → TSH cai → menos estímulo à tireóide; T4/T3 baixos → TSH sobe → mais estímulo
• TSH é o melhor marcador do status tireoidiano: TSH alto = hipotireoidismo (eixo tentando estimular uma tireóide insuficiente); TSH baixo/suprimido = hipertireoidismo (T4/T3 estão suprimindo o TSH)

SÍNTESE DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS (nas células foliculares tireoidinas):

1. Captação de iodeto (I⁻) da circulação por symporter Na⁺/I⁻ (NIS — sódio-iodeto simportador) na membrana basolateral; estimulado pelo TSH
2. Transporte do I⁻ para o coloide (espaço folicular) pela pendrina e outros transportadores
3. Oxidação de I⁻ a I₂ pela tireoperoxidase (TPO) usando H₂O₂ gerado pela DUOX2 (dual oxidase)
4. Organificação: TPO oxida e incorpora iodo à tirosina → forma MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodotirosina) nos resíduos de tirosina da tireoglobulina (proteína do coloide)
5. Acoplamento: TPO também catalisa o acoplamento de: DIT + DIT = T4 (tiroxina, dois iodos em cada anel); DIT + MIT = T3 (triiodotironina, mais ativa)
6. A tireoglobulina iodada é armazenada no coloide; quando necessário: células foliculares endocitam o coloide → lisossomos clivam a TG → liberam T4 e T3 para a circulação
7. Na circulação: a maior parte de T4 e T3 estão ligadas a TBG (thyroxine-binding globulin), albumina e pré-albumina (só a fração livre = ativa); 80% do T3 circulante é derivado da deiodinação periférica de T4 → T3 (remoção de um iodo) pela deiodinase tipo 1 e 2

Ação dos hormônios tireoidianos: T3 (10x mais potente que T4) → entra na célula → liga-se a receptores nucleares TR (alfa e beta) → dímero TR-T3 → liga-se a TRE (thyroid response elements) no DNA → transcrição de genes: aumento do metabolismo basal (termogênese — UCP1 no tecido adiposo marrom), síntese proteica, lipolipólise, gliconeogênese, desenvolvimento neurológico fetal (crucial); nos ossos: turnover; no coração: cronotropismo e inotropismo (β1)

HIPOTIREOIDISMO — tipos e causas:

• Primário (tireóide): mais frequente; TSH alto + T4L baixo; causas: tireoidite de Hashimoto (autoimune — anticorpos anti-TPO, anti-TG — mais comum), pós-tireoidectomia, pós-iodo radioativo, iodeto em excesso (Efeito Wolff-Chaikoff — amiodarona), hipotireoidismo congênito (triagem neonatal obrigatória — fenilcetonúria e hip. congênito)
• Central (hipofisário ou hipotalâmico): TSH baixo + T4L baixo; causas: adenoma hipofisário, radioterapia
• Subclínico: TSH alto + T4L normal; debate sobre tratamento: tratar se TSH > 10 mU/L; sintomático; gravidez; risco cardiovascular

HIPERTIREOIDISMO — tipos e causas:

• Doença de Graves (mais comum em adultos jovens): autoanticorpos TRAb (TSH Receptor Antibodies) ativadores → estimulam o receptor de TSH → tireóide produz T4/T3 em excesso + crescimento (bócio difuso tóxico); TSH suprimido + T4L e T3L altos + TRAb positivos; sinal clínico exclusivo: oftalmopatia de Graves (exoftalmo, retração palpebral) e dermopatia pré-tibial (mixedema pré-tibial)
• Bócio multinodular tóxico (Plummer): nódulos autônomos que produzem hormônio independentemente do TSH; mais em idosos; TSH suprimido
• Adenoma tóxico solitário: nódulo único autônomo
• Tireoidite: inflamação libera T4/T3 armazenados → hipertireoidismo transitório seguido de hipotireoidismo transitório; não responde a tionamidas (não há síntese nova, só liberação de estoques)

Sintomas do hipertireoidismo: taquicardia, palpitações, tremor fino, perda de peso apesar de hiperfagia, intolerância ao calor, sudorese, insônia, ansiedade, diarreia, fadiga (paradoxal), fraqueza muscular proximal, fibrilação atrial (especialmente idosos — FA com etiologia não esclarecida → sempre dosar TSH)

Levotiroxina, metimazol, propiltiouracil, iodo radioativo e tratamento da crise tireotóxica

LEVOTIROXINA (LT4) — reposição no hipotireoidismo: (Synthroid® — Abbvie; Puran T4® — Sanofi/Cristália; Euthyrox® — Merck; genérico)

Mecanismo: T4 exógeno → deiodinação periférica → T3 (principalmente) → ação nos receptores nucleares TR

Dose: estimada em 1.6-1.7 μg/kg/dia (adultos) → iniciar com dose baixa em idosos e cardiopatas (25-50 μg/dia) → aumentar a cada 6-8 semanas avaliando o TSH; em adultos jovens saudáveis: pode iniciar na dose plena estimada

Monitoramento: TSH 4-6 semanas após mudança de dose ou inicio; TSH alvo: 0.4-4 mU/L (referência do laboratório); em idosos e coronariopatas: TSH 1-3 mU/L (evitar supressão); em gravidez: TSH < 2.5 mU/L (1º trimestre) por necessidade aumentada (20-30% de aumento de dose na gravidez)

Farmacocinética e absorção:

• Tomada em JEJUM (30-60 min antes do café da manhã) ou 4h após a última refeição → alimentos, especialmente ricos em cálcio, fibras, soja, reduzem absorção
• Interações com absorção (adm simultânea reduz absorção de LT4): colestiramina, sulfato ferroso, carbonato de cálcio, antiácidos (hidróxido de alumínio), omeprazol/IBPs, sucralfato → espaçar 4h
• Indutores de CYP que aumentam metabolismo de T4: rifampicina, carbamazepina, fenitoína → podem requerer aumento de dose de LT4
• Gravidez → necessidade de dose ~30-50% maior (monitorar TSH a cada 4-6 semanas durante a gravidez)

Formas de apresentação: comprimidos orais 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 μg; solução oral (Synthroid® Elixir); IV (para coma mixedematoso)

COMA MIXEDEMATOSO (hipotireoidismo grave extremo):

• Emergência metabólica; precipitado por: infecção, cirurgia, hipotermia, drogas (amiodarona, lítio), sedativos;
• Tratamento: LT4 200-400 μg IV bólus (saturação dos sítios de ligação) → 50-100 μg/dia IV → hidrocortisona 100 mg IV 8/8h (hipofunção adrenal associada ou para prevenir crise adrenal ao corrigir o hipotireoidismo); aquecimento passivo; suporte ventilatório se coma profundo; T3 (liotironina) em casos muito graves (mais rápido mas mais cardiotóxico)

METIMAZOL (MMI) (Tapazol® — Pfizer; Tapazole® — King; Strumazol® — Libbs; Thyrozol® — Merck):

Mecanismo: inibe a tireoperoxidase (TPO) → bloqueia a oxidação do iodeto → sem organificação do iodo → sem síntese de T4/T3

• Não bloqueia a LIBERAÇÃO dos hormônios já sintetizados (leva semanas para estoques se esgotarem)
• Não converte T4 → T3 (ao contrário do PTU que também bloqueia a deiodinase periférica)

Dose para hipertireoidismo: iniciar 20-40 mg/dia (hipertireoidismo moderado-grave) em 1-3 doses; reduzir para manutenção (5-10 mg/dia) quando T4L normaliza e TSH começa a subir

Controle do Graves: tratamento por 12-18 meses → 40-50% de remissão em Graves após suspensão (especialmente em bócio pequeno, TRAb em queda, mulher jovem)

Efeitos adversos:

• Agranulocitose (0.2-0.5%): neutropenia grave → risco de infecções bacterianas fatais; ocorre principalmente nos primeiros 90 dias; SEMPRE orientar o paciente: qualquer febre, calafrio, odinofagia → SUSPENDER MMI e buscar avaliação urgente com hemograma; hemograma de rotina NÃO previne (agranulocitose é abrupta)
• Hepatotoxicidade (colestase — menos que PTU)
• Rash cutâneo, urticária (5-10% — pode trocar para PTU se rash leve; se grave, iodo radioativo ou cirurgia)
• Artralgia
• TERATOGÊNICO (categoria D/X): atravessa a placenta → bócio fetal e hipotireoidismo fetal; pode causar aplasia cutis (lesão de couro cabeludo) e embriopatia do metimazol (raros mas descritos) → no 1º TRIMESTRE da gravidez: PREFERIR PTU; a partir do 2º trimestre: pode retornar ao MMI (PTU tem maior hepatotoxicidade materna)

PROPILTIOURACIL (PTU) (Propiltiouracil® — genérico):

Mecanismo DUPLO: inibe TPO (como MMI) + inibe a deiodinase periférica tipo 1 → bloqueia conversão de T4 → T3 → queda mais rápida do T3 ativo; mais rápido para controle de T3 em crise tireotóxica

Indicações preferenciais:

• 1º TRIMESTRE DA GRAVIDEZ: menor teratogenicidade que MMI no 1º tri → PTU preferred na organogênese
• Crise tireotóxica (tireotoxicose grave): PTU 200-250 mg 4-6x/dia → inibe tanto síntese quanto conversão de T4→T3
• Intolerância ao MMI

Efeitos adversos: Hepatotoxicidade GRAVE (fulminante, fatal em casos raros) — Black box warning FDA; hepatite citolítica (ao contrário do MMI que é colestática); 1:1000 casos; monitorar TGO/TGP no 1º mês

IODO RADIOATIVO (I-131 — ¹³¹I):

• Administrado VO (cápsula ou solução oral) → captado pelo NIS dos tireócitos → emite radiação beta que destrói seletivamente o parênquima tireoidiano
• Indicações: hipertireoidismo de Graves (especialmente adultos sem gestação, sem oftalmopatia grave — porque I-131 pode exacerbar a oftalmopatia de Graves), bócio multinodular tóxico, adenoma tóxico
• Resultado esperado: hipotireoidismo em 80-90% em 6-12 meses → reposição com levotiroxina para sempre
• CONTRAINDICADO em: gravidez e lactação, crianças menores (debatido), oftalmopatia de Graves ativa grave (pode piorar)
• Pré-condicionamento: normalizar T4/T3 com MMI por 4-6 semanas (reduzir risco de crise após I-131); suspender MMI 3-7 dias antes do I-131 (evitar interferência na captação)

CRISE TIREOTÓXICA (Tempestade Tireoidiana):

• Emergência metabólica com mortalidade de 10-30%; precipitantes: cirurgia em hipertireoidismo não controlado, IAM, infecção, trauma, suspensão abrupta de tionamida, iodo radioativo em hipertireoidismo não controlado
• Burch-Wartofsky Score (pontuação diagnóstica): FC > 130, febre > 40°C, agitação, IC, fibrilação atrial, insuficiência hepática
• Tratamento urgente (em paralelo):

1. PTU 600 mg VO/sonda NG (dose de ataque) → 200-300 mg 4/4h (inibe TPO + bloqueio de conversão T4→T3) 2. Iodeto (solução de Lugol® 5 gotas 6/6h ou iodeto de potássio — SSKI): 1 hora APÓS o PTU → bloqueia a LIBERAÇÃO dos hormônios (Efeito Wolff-Chaikoff — excesso de iodo inibe transitoriamente a síntese/liberação → deve ser dado DEPOIS do PTU para não fornecer substrato) 3. Betabloqueador (propranolol IV ou VO): controla taquicardia, taquiarritmia, tremor, agitação — agindo em receptores beta adrenérgicos aumentados pelo excesso de T3; propranolol em dose alta (40-80 mg 4-6x/dia) também inibe parcialmente a conversão T4→T3 4. Corticoide (hidrocortisona 300 mg IV/dia): inibe conversão de T4→T3 + previne insuficiência adrenal relativa (eixo adrenal consumido no estresse extremo) + efeito anti-inflamatório 5. Suporte: UTI, resfriamento, hidratação, terapia da causa precipitante

Perguntas frequentes sobre medicamentos para tireóide