Tratamento do Parkinson — levodopa-carbidopa, agonistas dopaminérgicos, inibidores de MAO-B e COMT: mecanismo, flutuações motoras e discinesias

Neurobiologia do Parkinson e alvos farmacológicos

Doença de Parkinson (DP) — segunda doença neurodegenerativa mais comum (após Alzheimer):

Patofisiologia essencial:

• A DP resulta da degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc) → redução de dopamina no estriado (caudado e putame) → desequilíbrio dos circuitos dos gânglios da base
• Gânglios da base — circuito simplificado: córtex motor → estriado → (via direta: globo pálido interno/GPi → tálamo → córtex — facilitação motora) e (via indireta: globo pálido externo/GPe → STN/núcleo subtalâmico → GPi → tálamo — inibição motora); a dopamina endógena facilita a via direta (D1) e inibe a via indireta (D2) → favorece o movimento
• Déficit de dopamina na DP → desequilíbrio: via indireta hiperfuncional → hipoinibição do GPi → GPi hiperativo → excessiva inibição do tálamo → redução da ativação cortical motora → bradicinesia (lentidão de movimentos), rigidez, tremor de repouso (não totalmente explicado por esse circuito)
• Corpos de Lewy: inclusões intracitoplasmáticas de α-sinucleína agregada (proteína patológica na DP) → se encontram em toda a extensão do neurônio degenerado; hipótese de Braak: a α-sinucleína começa no sistema nervoso entérico e nervo olfatório e sobe progressivamente (bulbo olfatório → tronco cerebral → SNpc → córtex)
• Sintomas clínicos:

- Cardinais motores (tétrade de Parkinson): tremor de repouso (4-6 Hz, "rolamento de pílulas", piora em repouso, melhora com movimento intencional), bradicinesia/hipocinesia, rigidez em roda dentada, instabilidade postural (tardio) - Pré-motores (anos antes do diagnóstico): anosmia, constipação, distúrbio comportamental do sono REM (agir os sonhos — REM Sleep Behavior Disorder/RBD), dor - Não-motores progressivos: demência (30-40%), psicose/alucinações, depressão, ansiedade, sialorreia, disautonomia (hipotensão ortostática, bexiga hiperativa), hipotensão

Por que tratar com L-Dopa e não dopamina direta?

• Dopamina NÃO atravessa a barreira hematoencefálica (BHE) — é uma molécula hidrofílica, e a BHE bloqueia moléculas hidrofílicas > 400 Da a menos que sejam transportadas ativamente
• Levodopa (L-DOPA) = aminoácido aromático pró-fármaco que atravessa ativamente a BHE via transportador LAT1 (transportador de aminoácidos neutros grandes) → dentro dos neurônios dopaminérgicos remanescentes, a DOPA descarboxilase (DDC) converte L-DOPA em DOPAMINA → armazenada em vesículas → liberada na sinapse
• Problema: 90-95% da L-Dopa administrada VO é convertida em dopamina PERIFERICAMENTE (fora do SNC) pela DDC periférica → náuseas, vômitos (dopamina estimula zona quimiorreceptora do tronco cerebral = área postrema, sem BHE), hipotensão, taquicardia
• Solução: carbidopa (ou benserazida) → inibidor da DOPA descarboxilase periférica que NÃO cruza a BHE → impede a conversão periférica de L-Dopa → 75-80% mais L-Dopa chega ao cérebro; carbidopa reduz as náuseas e outros efeitos periféricos

Levodopa-carbidopa, agonistas dopaminérgicos, MAO-B, COMT e complicações motoras

LEVODOPA-CARBIDOPA — Sinemet® (Organon; EUA), Prolopa® (Roche; Brasil; levodopa + benserazida); genérico:

O gold standard do tratamento motor do Parkinson:

• Formulações: levodopa 100 mg + carbidopa 25 mg (proporção 4:1 recomendada); CR (controlled release/LP — Sinemet CR) para menos flutuações; levodopa inalatória (Inbrija®, FDA 2018): para resgates de off agudos; levodopa intestinal (Duodopa® — Abbott; infusão intrajejunal via PEG — para parkinsonianos avançados com flutuações graves)
• Início 30 min VO; duração 3-5h; meia-vida plasmática curta (1-3h)
• Eficácia: reduz bradicinesia e rigidez em 50-70%; menor impacto no tremor; melhora imensa da qualidade de vida; não altera a progressão da doença (não neuroprotetor com evidência clara)

Flutuações motoras e discinesias (complicações tardias, surgem após 3-5 anos em 50% dos pacientes):

• Wearing off (fim de dose): o efeito da L-Dopa dura cada vez menos à medida que a doença progride e os neurônios dopaminérgicos remanescentes diminuem → os neurônios remanescentes não conseguem tamponar as variações de dopamina — o paciente passa por períodos de ON (bem, com boa mobilidade) alternados com OFF (rígido, lento, imóvel) → estratégias: aumentar frequência das doses, adicionar COMT ou MAO-B, agonistas dopaminérgicos, Duodopa
• Discinesias (on-peak): movimentos coreiformes/atetóides involuntários que ocorrem quando a dopamina estriatal está alta (no pico do ON) → resultado de hipersensibilização de receptores D1 no estriado após anos de estimulação pulsátil → estratégia: dose menor mais frequente, amantadina (reduz discinesias via bloqueio NMDA)
• Efeito ON-OFF imprevisível: alternância aleatória de estados sem correlação com a dose

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS — Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina, Cabergolina, Bromocriptina:

Mecanismo: ativam diretamente os receptores de dopamina D2/D3 (pós-sinapticamente no estriado e pré-sinapticamente) → estimulação dopaminérgica SEM necessidade de conversão de L-Dopa e SEM depender dos neurônios dopaminérgicos remanescentes

Vantagens sobre L-Dopa:

• Meia-vida mais longa (ação mais sustentada, menos pulsátil) → menos discinesias e menos wearing off
• Em Parkinson inicial, monoterapia com agonista pode ADIAR o início de L-Dopa e as complicações motoras associadas (pelo menos 2-3 anos)

Pramipexol (Mirapex® — Boehringer Ingelheim; Sifrol® — Boehringer Ingelheim; genérico):

• 0.125 mg 3x/dia → aumentar gradualmente → 0.5-1.5 mg 3x/dia; D2/D3 agonista (D3 > D2)
• Indicações: DP inicial (monoterapia ou combinação) e avançado (adjuvante à L-Dopa); síndrome das pernas inquietas (SPI) em dose menor
• Efeitos adversos: náuseas, hipotensão ortostática (especialmente no início), sonolência diurna excessiva (ataques súbitos de sono → cautela ao dirigir), alucinações (mais comuns que com L-Dopa em idosos), distúrbios do controle de impulsos (ICD): jogo compulsivo, hipersexualidade, compras compulsivas, binge eating — ocorrem em 10-14% dos usuários de agonistas dopaminérgicos (estimulação D3 no sistema límbico); monitorar ativamente e reduzir/trocar agonista se detectado
• Excreção renal (ajuste em IR)

Ropinirol (Requip® — GSK; genérico):

• D2/D3 agonista; perfil similar ao pramipexol; metabolizado por CYP1A2 → ciprofloxacino e fluvoxamina elevam nível

Rotigotina (Neupro® — UCB):

• Adesivo transdérmico (patch) 1x/dia; vantagem em pacientes com disfagia ou que esquecem as doses orais

INIBIDORES DE MAO-B — Selegilina, Rasagilina, Safinamida:

Mecanismo: MAO-B (monoamino oxidase B) é a enzima que degrada a dopamina nos terminais nervosos e nos astrócitos → inibir MAO-B → mais dopamina disponível na sinapse

Selegilina (Jumex® — Chinoin; genérico): inibidor irreversível e seletivo de MAO-B (em doses < 10 mg/dia — em doses altas perde a seletividade e inibe MAO-A também → tiramine reaction risco); metabolizado a anfetamina e metanfetamina → insônia, agitação; meia-vida de inibição longa (semanas, até nova MAO-B ser sintetizada)

Rasagilina (Azilect® — Teva; genérico): irreversível, seletiva para MAO-B; 1 mg/dia; NÃO é metabolizada a anfetamina → melhor tolerado; evidência de possível efeito neuroprotetor (trial TEMPO — Parkinson Study Group — mas metodologia discutida)

Safinamida (Xadago® — Zambon): seletiva MAO-B + bloqueia canais de Na⁺ dependentes de voltagem → duplo mecanismo; aprovada como adjuvante à L-Dopa para reduzir flutuações ON-OFF

Interações críticas dos MAO-B:

• Inibidores de MAO-B + ISRS/IRSN: risco de síndrome serotonérgica (selegilina tem risco maior por baixa seletividade MAO-A em certas doses; rasagilina tem risco menor); evitar selegilina + ISRS; rasagilina + ISRS tem menor risco mas precisa de monitoramento
• IMAO-B + petidina/meperidina: síndrome hiperpirética grave (FATAL) → contraindicação absoluta
• Hipertensão hipertireoidiana (crisis hipertensiva) com selegilina em altas doses + tiramina (queijo maturado, vinho tinto)

INIBIDORES DE COMT — Entacapona, Tolcapona:

Mecanismo: COMT (catecol-O-metiltransferase) degrada a dopamina e a L-Dopa perifericamente → inibição da COMT → mais L-Dopa chega ao cérebro; aumenta a meia-vida efetiva da L-Dopa

Entacapona (Comtan® — Orion/Novartis; genérico): periférica (não cruza BHE); 200 mg com cada dose de L-Dopa; combina em comprimido triplo (Stalevo® = levodopa + carbidopa + entacapona); reduz significativamente o wearing off; urina alaranjada (benigno — metabolito colorido); diarreia em 10-20%

Tolcapona (Tasmar® — Valeant): atravessa BHE (central + periférica → mais potente); hepatotóxica → monitorar TGO/TGP a cada 2 semanas por 1 ano → retirada do mercado europeu (2015) e uso restrito no EUA; reservar quando entacapona falha

AMANTADINA — (Mantidan® — Eurofarma; genérico): antagonista de receptores NMDA (glutamato); antiparkinssoniana leve (mecanismo adicional possivelmente dopaminérgico); indicação PRINCIPAL atual: tratamento de discinesias induzidas por L-Dopa (única droga aprovada especificamente para discinesias); formulação de liberação prolongada aprovada (Gocovri® — EUA 2017) para discinesias; efeitos adversos: livedo reticularis, edema de membros inferiores, alucinações, boca seca

CIRURGIA — Estimulação Cerebral Profunda (DBS):

• DBS do núcleo subtalâmico (STN) ou globo pálido interno (GPi) → gold standard cirúrgico para DP avançado com flutuações e discinesias refratárias a medicamentos
• Boa indicação: DP idiopática confirmada, boa resposta à L-Dopa pré-cirúrgica, sem demência significativa, < 70 anos idealmente, sem comorbidades cirúrgicas graves
• Resultado: reduz ON-OFF, reduz discinesias, permite redução de dose de L-Dopa em 40-60%; não altera progressão da doença

Perguntas frequentes sobre tratamento do Parkinson