Epilepsia — fisiopatologia e classificação das crises
EPILEPSIA — definição e epidemiologia:
- 1-2% da população mundial; ~3 milhões de brasileiros
- Definição ILAE (2014): epilepsia = pelo menos 2 crises não provocadas com mais de 24h de intervalo; OU 1 crise com risco de recorrência ≥ 60% nos próximos 10 anos; OU diagnóstico de síndrome epiléptica
- 70-80% das epilepsias são controladas com monofarmacoterapia; 20-30% são refratárias (epilepsia farmacorresistente)
FISIOPATOLOGIA DA CRISE EPILÉPTICA: Crise = atividade neuronal anormal, excessiva e sincronizada — desequilíbrio entre excitação (glutamato, Na+, Ca2+) e inibição (GABA, K+, hiperpolarização):
- Mecanismo ictal: disparo neuronal repetitivo anormal → transmissão excitatória amplificada (via glutamato/NMDA e AMPA) + falha dos mecanismos de inibição (GABA reduzido, correntes de K+ inativas)
- Período refratário pós-crise: hiperpolarização excessiva dos neurônios + esgotamento neurotransmissores
CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES (ILAE 2017):
- Focais (antes: parciais): origem em rede neuronal limitada a um hemisfério; com ou sem alteração de consciência; com ou sem progressão para bilateral
- Generalizadas: envolvem ambos os hemisférios desde o início; subcategorias: tonicoclônicas (GTC), mioclônicas, atônicas, clônicas, tônicas, ausências
- Desconhecidas: início incerto
MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTIEPILÉPTICOS — visão geral:
| Mecanismo | Exemplos de FAE | |-----------|----------------| | Bloqueio de canais de Na+ (fast inactivation) | Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina | | Bloqueio de Na+ (slow inactivation) | Lacosamida | | Potencialização GABAérgica (GABA-A) | Benzodiazepínicos, fenobarbital, vigabatrina | | Inibição de recaptação de GABA | Tiagabina | | Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T | Etosuximida | | Bloqueio de SV2A (vesícula sináptica) | Levetiracetam, brivaracetam | | Múltiplos mecanismos | Ácido valpróico, felbamato, zonisamida, topiramato | | Bloqueio de AMPA | Perampanel | | Inibição de GABA transaminase | Vigabatrina |
FARMACOCINÉTICA IMPORTANTE:
- Indutores enzimáticos de CYP (fenobarb, fenitoína, carbamazepina): reduzem níveis de contraceptivos orais (falha contraceptiva), anticoagulantes, estatinas, e outros antiepilépticos
- Inibidores enzimáticos: ácido valpróico inibe CYP2C9 e glucuronidação → aumenta níveis de lamotrigina (dose de LTG deve ser reduzida com valproato)
Levetiracetam, lacosamida, ácido valpróico e brivaracetam
LEVETIRACETAM (LEV) (Keppra® — UCB; genérico):
- Aprovado para: crises focais (a partir de 1 mês), crises mioclônicas (na EMJ — epilepsia mioclônica juvenil), crises tonicoclônicas generalizadas
- Mecanismo ÚNICO: liga-se à SV2A (Synaptic Vesicle Protein 2A) — glicoproteína transmembrana presente nas vesículas sinápticas de terminais glutamatérgicos e GABAérgicos; a ligação do LEV à SV2A MODULA o processo de exocitose de neurotransmissores → menos liberação de glutamato nas sinapses excitatórias → menos atividade ictal; o exato mecanismo molecular ainda é tema de pesquisa
- Farmacocinética IDEAL: biodisponibilidade oral 100%, não metabolizado pelo CYP (excretado ~66% inalterado na urina), sem ligação proteica significativa, meia-vida de 6-8h → 2 doses/dia; MUITO POUCAS interações medicamentosas (por isso muito usado em polifarmácia)
- Dose adulto: iniciar 250-500 mg 2x/dia → aumentar a cada 2 semanas → alvo 1000-3000 mg/dia (2x/dia)
- Formulações: comprimidos, solução oral (cuidado com o sabor amargo), IV (Kepptom® — formulação IV para uso agudo como no status epiléptico)
- AJUSTE RENAL obrigatório (excreção renal) — calcular clearance de creatinina; em TFG < 30: dose máxima reduzida e intervalo ajustado
- EFEITOS ADVERSOS: o mais característico é o comportamental — irritabilidade, agitação, aggressividade, depressão, psicose (até 10-15%); chamado de "Keppra Rage" informalmente; mecanismo não totalmente compreendido; cosuplementação de piridoxina (vitamina B6) 100 mg/dia pode reduzir sintomas comportamentais em alguns pacientes (efeito neuroprotetor não completamente elucidado); sonolência (transitória); cefaleia; rash
- NÃO teratogênico (melhor opção em epilepsia na gravidez juntamente com lamotrigina); sem indução enzimática
BRIVARACETAM (Briviact® — UCB):
- Derivado do levetiracetam; também liga à SV2A mas com 15-30x maior afinidade e seletividade para SV2A
- Também inibe parcialmente canais de Na+ (mecanismo adicional vs LEV puro)
- Mais eficaz como adjuvante em crises focais refratárias
- Menos efeitos comportamentais que o levetiracetam (importante diferença)
- Dose: 50-200 mg 2x/dia
LACOSAMIDA (LCM) (Vimpat® — UCB; genérico):
- Aprovado para: crises focais (solo ou adjuvante) + crises tonicoclônicas generalizadas
- Mecanismo ÚNICO: inibe canais de Na+ voltagem-dependentes por um mecanismo DIFERENTE das demais FAE; ao invés de estabilizar a inativação rápida (fast inactivation — como fenitoína, carbamazepina), a lacosamida selectively enhances a slow inactivation dos canais Nav → canais que já foram ativados repetidamente (em estado de disparos de alta frequência característicos da crise) ficam na conformação de inativação lenta → o neurônio não consegue disparar mais rapidamente → ação seletiva em neurônios em disparo patológico
- Também há interação com a proteína CRMP-2 (collapsin response mediator protein 2) — papel no crescimento axonal e excitabilidade
- Farmacocinética: biodisponibilidade oral 100%, metabolismo CYP3A4 e CYP2C9 (mas em baixa extensão — poucos problemas clínicos), excreção urinária (40% inalterado), meia-vida 13h → 2 doses/dia
- Disponível também IV (conversão 1:1 — útil no status epiléptico ou pós-neurocirurgia quando via oral indisponível)
- EA: tontura/vertigem, diplopia (visão dupla), cefaleia, náusea — mais frequentes com escalada rápida; no coração: prolonga o PR (intervalo PR) → monitorar em pacientes com bloqueio AV ou uso de outros fármacos que prolongam PR
- Pouquíssimas interações medicamentosas → muito útil em polifarmácia (similar ao LEV)
- Dose: 50 mg 2x/dia → aumentar 50 mg/semana → 100-200 mg 2x/dia (máximo 400 mg/dia)
ÁCIDO VALPRÓICO (VPA) / VALPROATO (Depakote® — Abbott; Depakene® — Abbott; genérico; Convulex® — solução; Depakote ER® — liberação prolongada):
- O antiepiléptico de MAIS AMPLO ESPECTRO — eficaz em TODAS as formas de epilepsia
- Mecanismos MÚLTIPLOS (único fármaco com todos estes):
1. Bloqueio de canais de Na+ (fast inactivation) — base para crises GTC e focais 2. Aumento dos níveis de GABA: inibe GABA transaminase (GABAse — degrada GABA) e succinato semialdeído desidrogenase + aumenta a expressão da glutamato descarboxilase (síntese de GABA) → mais GABA disponível → mais inibição 3. Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T (importância nas ausências) 4. Inibição de histona deacetilase (HDAC): efeito epigenético — modula a expressão gênica; base de estudos em oncologia e como neuroprotetor/estabilizador de humor
- Indicações: toda epilepsia generalizada (GTC, mioclônica, ausência, atônica), síndromes epilépticas generalizadas (EMJ — epilepsia mioclônica juvenil — 1ª escolha!); transtorno bipolar (estabilizador de humor); profilaxia de enxaqueca; dor neuropática (menos comum)
- Dose: 15-60 mg/kg/dia em 2-3 tomadas (LP: 1-2 tomadas); monitorar nível sérico (alvo: 50-100 μg/mL)
- TERATOGENICIDADE GRAVE — SÍNDROME FETAL DO VALPROATO:
- Defeitos do tubo neural (espinha bífida — risco 1-2% vs 0.05% na população geral) - Defeitos cardíacos, membros, face (fissura palatina, hipertelorismo, nariz largo) - Declínio cognitivo em crianças expostas in utero: QI médio 7-10 pontos abaixo da média vs não expostos (NEAD study); maior risco de autismo (~3x) - CONTRAINDICADO NA GRAVIDEZ quando possível: usar lamotrigina ou levetiracetam como alternativas; quando imprescindível, usar dose mínima + ácido fólico 5 mg/dia + monitoramento rigoroso - Aviso reforçado da EMA e ANVISA: mulheres em idade fértil devem usar contracepção eficaz e ter avaliação anual do plano de tratamento
- Outros EA: ganho de peso (significativo), tremor (dose-dependente — propranolol pode ajudar), alopecia (reversível, suplementar zinco e selênio), hiperamoniemia (especialmente com topiramato — sinérgico no metabolismo de amônia); hepatotoxicidade grave (rara, idiossincrática, principalmente em crianças < 2 anos em polifarmácia); pancreatite (rara); trombocitopenia
- Interações: valproato inibe glucuronidação da lamotrigina → LTG aumenta 2x → SEMPRE reduzir dose de LTG ao combinar com VPA