Leptina, grelina e melanocortinas (MC4R): regulação central do apetite, obesidade e adipocinas

Leptina: o hormônio da saciedade do tecido adiposo

Leptina — adipocina (16 kDa, 167 aa) produzida pelo tecido adiposo branco em proporção à massa de gordura:

Descoberta: ob/ob mouse (1950s) → fator circulante faltante → clonagem do gene ob em 1994 (Zhang, Coleman) → proteína: leptina. db/db mouse: sem receptor de leptina → obesos + leptina alta (análogo humano da deficiência do receptor)

Regulação da secreção:

• ↑ com: massa de gordura, insulina, glucocorticoides (agudo), infecção/inflamação (IL-1, TNF-α), alimentação
• ↓ com: jejum (queda rápida, antes da perda de gordura!), exercício, andrógenos, frio, agonistas β₃-AR

Receptor de Leptina (LepR, ObR) — família do receptor de citocinas de classe I; isoformas LepRa-e; a funcional é LepRb (longa, com domínio intracelular completo) → ativa JAK2/STAT3:

Centros de ação hipotalâmica da leptina:

• Núcleo arqueado (ARC): dois subtipos neurais principais:

1. Neurônios POMC/CART (pró-opiomelanocortina + cocaine-and-amphetamine-regulated transcript): leptina → STAT3 → ↑ expressão de POMC → α-MSH (agonista de MC4R no PVN) → saciedade + gasto energético 2. Neurônios AgRP/NPY (Agouti-related peptide + Neuropeptídeo Y): leptina os inibe → ↓ AgRP (antagonista de MC4R) e ↓ NPY (orexigênico) → menos fome

• Outras áreas: VTA (dopamina, recompensa), DMH, LH, NTS (tronco encefálico)

Resistência à Leptina (o paradoxo da obesidade):

• Obesos têm leptina plasmática alta (muita gordura), mas hiperfagia paradoxal
• Mecanismos de resistência: (1) transporte reduzido de leptina pelo plexo coroide para SNC; (2) supressão de JAK2/STAT3 por SOCS3 (upregulado pela própria leptina → feedback negativo); (3) estresse do RE hipotalâmico; (4) inflamação hipotalâmica (microgliose por dieta hiperlipídica)
• Resultado: mesmo com leptina alta, o cérebro não "vê" o sinal adequadamente → continua com apetite como se fosse magro

Deficiência congênita de leptina (raridade, LEP mutation):

• Obesidade infantil grave, hiperfagia extrema, hipogonadismo hipogonadotrópico, imunossupressão
• Tratamento: Metreleptina (Myalept®): leptina recombinante SC → tratamento revolucionário em deficiência de leptina; aprovada para lipodistrofia generalizada

Grelina: hormônio da fome e eixo gástrico-hipotalâmico

Grelina — peptídeo de 28 aa produzido pelas células X/A do fundo gástrico (e menores quantidades no hipotálamo, intestino):

Peculiaridade estrutural: único hormônio com modificação acil-ester — octanoil (C8) no resíduo Ser³ → acilação por GOAT (Ghrelin O-acyl transferase); a acil-grelina (active) ativa receptor GHSR-1a; des-acil-grelina (majority, ~80-90%) é inativa em GHSR-1a mas tem efeitos via receptores distintos

Receptor GHSR-1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor): GPCR acoplado a Gq — expresso em hipotálamo (especialmente ARC e NPY/AgRP), pituitária, coração, estômago

Regulação da grelina:

• ↑ com: jejum, restrição calórica, cirurgia de bypass gástrico (Roux-en-Y — contraria-intuitivamente, grelina sobe menos que esperado pós-RYGB → papel na perda de peso pós-cirúrgica)
• ↓ com: alimentação, glicose, insulina, leptina, depois de bariátrica vertical (sleeve gastrectomia remove corpo gástrico — maior fonte de grelina → grelina cai 65%)

Ações da grelina:

1. Orexigênica (principal): grelina → ARC → ativa AgRP/NPY → ↑ apetite; inibe POMC diretamente
2. Secreção de GH: grelina → pituitária → secreção pulsátil de GH (segundo maior estímulo após GHRH)
3. Lipogênese e adipogênese: grelina → promove acúmulo de gordura via ativação do SNS e lipogênese
4. Recompensa: grelina em VTA → ativa dopamina → busca por alimentos palatáveis, comportamento motivado
5. Gastroprotegem: grelina → trato GI → motilidade, proteção de mucosa
6. Cardioprotegem: grelina → vasodilatação, cardioproteção (dados em IC)

Grelina em distúrbios alimentares:

• Anorexia nervosa: grelina paradoxalmente alta (resposta compensatória — fome não é o problema, mas cognição/controle)
• Síndrome de Prader-Willi: hiperfagia + grelina altíssima (origem genética da hipersecreção)
• Obesidade: grelina basal baixa (adaptação ao excesso calórico), mas não suprimida adequadamente pós-prandial

Antagonistas de grelina / inibidores de GOAT (em desenvolvimento para obesidade):

• GOAT inibidores: previnem acilação → menos grelina ativa
• Anticorpos anti-grelina: reduzem apetite em modelos animais; estudos humanos limitados

Via melanocortínica hipotalâmica e MC4R

Via Melanocortínica — circuito neuronal central do controle do peso:

POMC (Pró-Opiomelanocortina) — precursor de múltiplos peptídeos:

• Processado por PC1/2 no ARC → α-MSH (13 aa), β-MSH, γ-MSH, β-endorfina, ACTH
• α-MSH = agonista endógeno dos receptores melanocortínicos MC3R e MC4R
• Clivagem diferente na pituitária anterior: POMC → ACTH (estímulo adrenal), β-MSH, β-lipotropin

AgRP (Agouti-related Peptide) — antagonista endógeno de MC3R/MC4R + agonista inverso:

• Co-expresso com NPY em neurônios do ARC
• Suprimido por leptina, insulina; ativado por jejum
• Bloqueia α-MSH dos receptores MC4R → mais apetite + menos gasto energético

Receptor MC4R:

• GPCR expresso em PVN (núcleo paraventricular), NTS, outras áreas
• Ativação por α-MSH → Gs → cAMP → PKA → anorexia + termogênese (↑ gasto energético)
• Bloqueio por AgRP → apetite + obesidade

Melanocortinas como reguladores de pigmentação e além:

• MC1R: melanócitos — α-MSH → pigmentação (melanina)
• MC2R: córtex adrenal — ACTH → cortisol (veja glucocorticoides)
• MC3R: hipotálamo, intestino — regulação energética, ciclo feed-forward
• MC4R: SNC — balanço energético (mais relevante em humanos para obesidade)
• MC5R: glândulas exócrinas

Mutações no MC4R:

• Mutação de perda de função em MC4R = causa mais comum de obesidade monogênica severa (~4-6% de obesos graves precoces)
• Heterozigose já causa obesidade (haploinsuficiência); homozigose — obesidade grave infantil, hiperfagia, resistência à insulina
• Não responsivos a setmelanotida (agonista MC4R não funciona se MC4R ausente/não-funcional)

Setmelanotida (Imcivree® — Rhythm Pharmaceuticals):

• Agonista seletivo de MC4R (também MC3R)
• Aprovado FDA 2020 para: deficiência de POMC, de PCSK1 (PC1/3), de receptor de leptina (LepRb) — causas genéticas raras de obesidade
• SC diária; redução de >10% do peso em >45% dos pacientes com obesidade por LEPR/POMC/PCSK1
• Efeitos adversos: hiperpigmentação (via MC1R), náusea, reações no local de injeção, ereções espontâneas, hipertensão

Adipocinas e síndrome metabólica

Adipocinas — citocinas e hormônios secretados pelo tecido adiposo com efeitos sistêmicos:

Adiponectina:

• Abundante no plasma (μg/mL — 1000x maior que leptina)
• Inversamente proporcional à adiposidade visceral (quanto mais gordura visceral, menos adiponectina)
• Receptores: AdipoR1 (músculo/fígado) e AdipoR2 (fígado) — ativam AMPK e PPAR-α
• Efeitos: anti-inflamatório, sensibilizador de insulina, anti-aterogênico, hepatoprotetor
• Baixa adiponectina: biomarcador de RI, risco cardiovascular, DM2, DHGNA/MASLD
• Análogo: AdipoRon (não aprovado) — ativa AdipoR1/2 em camundongos obesos → melhora metabolismo

Resistina:

• Humanos: secretada mais por macrófagos; correlação com inflamação e RI
• Roedores: mais específica de adipócitos; claramente ligada à RI
• Mecanismo: ativa TLR4 → NF-κB → citocinas pró-inflamatórias → RI hepática

Visfatina (NAMPT/PBEF):

• Enzima limitante da síntese de NAD⁺ (NAMPT); insulinomimética mas mecanismo controverso
• Pró-inflamatória; correlaciona com obesidade visceral e placa aterosclerótica instável

Apelina:

• GPCR ligante (APJ receptor) — cardioprotegem, vasodilatador, melhora RI
• Reduzida na obesidade/DM2; anti-fibrótica em fígado e pulmão

FGF-21 (Fibroblast Growth Factor 21):

• Secretado pelo fígado em jejum → tecido adiposo (receptor FGFR1+βKlotho) → oxidação de gordura, melhora RI
• Análogos/agonistas em desenvolvimento para MASLD/obesidade: efruxifermin (Phase 3 MASLD), pegbelfermin

Síndrome Metabólica e adipocinas:

• Critérios NCEP-ATP III/IDF: obesidade abdominal + ≥2 de (TG alto, HDL baixo, HAS, glicemia jejum ≥100)
• Perfil de adipocinas: ↑ leptina, ↓ adiponectina, ↑ resistina, ↑ TNF-α e IL-6 → inflamação crônica de baixo grau
• Tecido adiposo visceral = endócrino inflamatório (drena diretamente para circulação portal → fígado mais exposto a citocinas e AGL)

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Perguntas frequentes sobre leptina, grelina e controle de peso