Anestesia geral — componentes, alvos moleculares e mecanismo de ação dos agentes
ANESTESIA GERAL — conceito e componentes:
A anestesia geral é o estado controlado de reversível de: hipnose (perda de consciência), amnésia (ausência de memória do procedimento), analgesia (ausência de dor), relaxamento muscular (imobilidade) e abolição de reflexos autonômicos
Alvos moleculares dos anestésicos gerais (teorias modernas — não há um único receptor universal):
- Receptor GABA-A (ionotrópico — canal de Cl⁻): o principal alvo de hipnóticos IV e anestésicos inalatórios; o receptor GABA-A é um pentâmero de subunidades (α, β, γ, δ) que forma um canal iônico → quando ativado pela ACh (GABA) → influxo de Cl⁻ → hiperpolarização → inibição neuronal; anestésicos POTENCIAM o GABA-A (aumentam a frequência e/ou duração da abertura do canal Cl⁻ → neurônios mais inibidos)
- Agentes que potenciam GABA-A: propofol, etomidato, barbitúricos (tiopental/fenobarbital), benzodiazepínicos, anestésicos inalatórios (sevoflurano, isoflurano, desflurano), álcool etílico
- Receptor NMDA (ionotrópico de glutamato — canal de Na⁺/Ca²⁺): receptor excitatório; anestésicos que bloqueiam o NMDA reduzem a excitação cortical; também importante para analgesia (receptores NMDA na medula espinhal são chave na sensibilização central e transmissão de dor)
- Agentes que bloqueiam NMDA: ketamina (principal), óxido nitroso (N₂O), xenônio, memantina, fenciclidina
- Canais de K⁺ de vazamento (two-pore domain K⁺ channels — TREK, TRAAK): anestésicos inalatórios também ativam esses canais → hiperpolarização → sedação
- Canal HCN (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated — Ih): alvo dos anestésicos inalatórios; modulação do ritmo de marcapasso neuronal; propofol também inibe Ih
Concentração Alveolar Mínima (CAM / MAC):
- Para anestésicos inalatórios: define a potência = fração de volume (%) de anestésico inalatório na mistura gasosa alveolar que previne movimento em 50% dos pacientes em resposta à incisão cirúrgica
- MAC de sevoflurano: 2.05% (adulto jovem); 1.4% em idosos (dose menor necessária)
- MAC de isoflurano: 1.15%; desflurano: 6.0-7.3%; halotano: 0.77%; N₂O: 104% (não atinge MAC 1 no ar ambiente → deve ser combinado com outros agentes)
- MAC é reduzida por: opioides, propofol (adjuvante), benzodiazepínicos, hipotermia, hipotireoidismo, idade avançada, opioides crônicos, álcool
- MAC é aumentada por: febre, hipertermia, hipertireoidismo, infância, alcoolismo agudo (em abstinência)
Propofol, ketamina, etomidato, sevoflurano e remifentanil
PROPOFOL (Diprivan® — AstraZeneca; Fresofol® — Fresenius Kabi; genérico):
Mecanismo: potenciação do receptor GABA-A (liga-se em sítio de β-subunidade → aumento da condutância de Cl⁻ → hiperpolarização cortical rápida) → hipnose e amnésia
Farmacologia: emulsão lipídica branca IV (1% = 10 mg/mL em 10% Intralipídeo/10% soja/1.2% glicerofosfatídio); início em 30-45s IV; metabolizado pelo fígado (glucuronidação) + extrahepaticamente (pulmões) → metabolitos inativos; meia-vida de eliminação rápida → despertar rápido e limpo (mínima ressaca — o paciente acorda mais lúcido que com barbitúricos)
Indicações:
- Indução anestésica: 1.5-2.5 mg/kg IV (idosos: 1-1.5 mg/kg — sono mais rápido, dose menor)
- Manutenção de TIVA (Total IV Anesthesia): infusão contínua 4-12 mg/kg/h (+ opioides); usado em TIVA-TCI (target controlled infusion — bomba de infusão que ajusta a infusão para atingir concentração plasmática alvo calculada por modelo farmacocinético — Schnider ou Marsh models)
- Sedação em UTI/procedimentos: 5-50 μg/kg/min (doses menores que para indução)
- Sedação para endoscopia, colonoscopia, cardioversão
Efeitos adversos:
- Hipotensão (principal): reduz resistência vascular periférica (vasodilatação) + reduz débito cardíaco moderadamente → PA cai 20-35% após indução; pré-carregar com 500 mL de cristaloide reduz; etomidato é preferido quando estabilidade cardiovascular é crítica
- Dor na injeção (30-50% dos pacientes sem pré-medicação) → injetar em veia grande (antecubital) + lidocaína 40 mg IV 30s antes
- PRIS (Propofol Infusion Syndrome): síndrome rara mas frequentemente fatal em infusões de longa duração (>48h) e dose alta (>4-5 mg/kg/h) em UTI → acidose metabólica grave, rabdomiólise, insuficiência renal aguda, colapso cardiovascular; possível por disfunção da cadeia respiratória mitocondrial pelos derivados de fenol do propofol
- Contém triglicérides: monitorar triglicérides em infusão prolongada; 1,1 kcal/mL (contar nas calorias da nutrição)
- Bacteriostático por pH ácido e lipídeo → contaminação rara; preparar assepticamente; trocar frascos a cada 12h
KETAMINA (Cetamina® — Cristália; Ketalar® — Pfizer):
Mecanismo: bloqueador OPEN-CHANNEL do receptor NMDA → bloqueia o canal de Ca²⁺/Na⁺ quando aberto (use-dependent blocker) → inibição da excitação glutamatérgica → anestesia + analgesia poderosa
- ÚNICO anestésico geral com propriedades ANALGÉSICAS significativas (diferente do propofol que é apenas hipnótico/amnésico)
- Também interage com receptores opioides (μ, κ, δ — fraco), canais de Na⁺ e Ca²⁺ voltagem-dependentes, receptores nicotínicos e muscarínicos, receptores de dopamina
Perfil clínico diferenciado — "anestesia dissociativa":
- Induz um estado de transe com analgesia intensa, amnésia e inconsciência parcial, mas SEM perda de reflexos protetores de vias aéreas (tosse e deglutição preservados)
- Estimula o sistema nervoso SIMPÁTICO: hipertensão, taquicardia, broncodilatação (único anestésico que NÃO causa hipotensão → muito útil em choque hemorrágico, broncoespasmo grave, asma)
- Aumento do FSC e da PIC (pressão intracraniana) → contraindicado em TCE com hipertensão intracraniana estabelecida (controverso; estudos recentes sugerem que com ventilação adequada e normocapnia, o efeito na PIC é mínimo)
Indicações:
- Indução em pacientes hemodinamicamente instáveis (choque hemorrágico, trauma — a catecolamina central que libera mantém a PA)
- Indução em broncoespasmo grave ou asma: broncodilatação (estimulação simpática + relaxamento direto da musculatura brônquica)
- Procedimentos de emergência sem acesso venoso estabelecido: ketamina IM (4-8 mg/kg IM) — único anestésico com boa absorção intramuscular → útil em crianças não-cooperativas ou em campo (medicina de emergência/guerra)
- Analgesia por queimaduras (curativos dolorosos) e procedimentos dolorosos de curta duração
- Sub-anestésico (antidepressivo): doses sub-anestésicas IV (0.5 mg/kg em 40 min) → efeito antidepressivo rápido (horas) em depressão refratária → esketamina intranasal (Spravato® — Janssen; aprovada FDA 2019 para depressão refratária e ideação suicida) → via intranasal 56-84 mg 2x/semana (sob supervisão em consultório, monitorar dissociação e PA)
- Efeito adverso principal: reações de emergência (emergence reactions) — delírio, alucinações, sonhos vívidos e perturbadores ao acordar; ocorrem em 10-30% dos adultos; muito menos frequentes em crianças; prevenir com benzodiazepínico (midazolam 0.05-0.1 mg/kg) antes da ketamina → midazolam suprime a componente serotoninérgica das alucinações de ketamina
ETOMIDATO (Hypnomidate® — Janssen; genérico): imidazol
- Potencia o receptor GABA-A; MENOR depressão cardiovascular de todos os hipnóticos → PREFERIDO em: pacientes em choque (hipovolêmico, séptico, cardiogênico), doença cardíaca grave, idosos frágeis
- 0.2-0.3 mg/kg IV; início em 30-60s; meia-vida curta
- Supressão adrenocortical: bloqueia a 11β-hidroxilase → reduz cortisol sérico por 6-8h após dose única (etomidato inibe a síntese de cortisol pela adrenal); dose única para indução: clinicamente irrelevante; em uso prolongado (sedação em UTI — raramente usado assim) → insuficiência adrenal grave → NÃO usar etomidato em infusão contínua (reservado para indução de dose única)
- Dor na injeção, mioclonias (movimentos musculares involuntários na indução)
SEVOFLURANO (Sevoflurane® — AbbVie/Baxter; Abbott; genérico):
- Anestésico inalatório halogenado de terceira geração; odor agradável (não irritante) → preferido para indução inalatória em crianças (indução por máscara sem acesso venoso)
- MAC 2.05%; início rápido (menos solúvel que isoflurano → equilíbrio alveolar/sangue mais rápido); despertar rápido
- Não irrita vias aéreas → excellent para indução inalatória; mínima depressão cardiovascular;
- Composto A (fluormetilvinil éter): formado pela reação do sevoflurano com a cal sodada (absorbente de CO₂ do circuito anestésico) → nefrotóxico em ratos em doses altas/prolongadas; sem evidência de nefrotoxicidade clínica humana relevante nas concentrações usadas
REMIFENTANIL (Ultiva® — AstraZeneca; genérico):
- Opioide μ sintético (estrutura de 4-anilidopiperidina com éster metílico) → hidrolisado por esterases inespecíficas plasmáticas e teciduais em metabólito inativo → meia-vida de 3-5 min (mais curto que qualquer outro opioide); contexto-sensitivo = mesmo após infusão de horas, 50% clearance em 3-5 min
- Analgesia intraoperatória POTENTE durante TIVA ou anestesia balanceada; infusão 0.1-0.5 μg/kg/min
- Ao suspender a infusão → analgesia desaparece em minutos → NECESSÁRIO planejar analgesia pós-operatória antes de finalizar a cirurgia (morfina IV, cetoprofeno, dipirona, bloqueio regional) para evitar dor aguda intensa na sala de recuperação (despertar com dor severa = hiperalgesia por remifentanil — OIHA: opioid-induced hyperalgesia — possível com infusões prolongadas/altas)
- Bradiacardia e hipotensão dose-dependentes (receptores μ → bradicardia vagal); rigidez muscular em infusão rápida
- Indicado em neurocirurgia (onde despertar rápido e avaliação neurológica imediata são necessários), cirurgias curtas de alta intensidade de dor (laparoscopia, craniotomia)