Vitamina A, retinoides e receptores nucleares RAR/RXR
Vitamina A (retinol) é o precursor dos retinoides endógenos; biotransformada em:
- Retinaldehído (11-cis retinal — essencial para fotorreceptores da retina, visão noturna)
- Ácido retinoico (RA) → todo-trans-RA (ATRA) e 9-cis-RA → formas ativas que ligam receptores nucleares
Receptores Nucleares de Retinoides:
- RAR (Retinoic Acid Receptors — RARα, RARβ, RARγ): ligam ATRA e 9-cis-RA; formam heterodímeros com RXR
- RXR (Retinoid X Receptors — RXRα, RXRβ, RXRγ): ligam preferencialmente 9-cis-RA; parceiros de heterodimeração de RAR, PPAR, VDR, TR
- Heterodímero RAR-RXR → liga elementos de resposta ao ácido retinoico (RARE) no DNA → transcrição de genes que controlam: diferenciação epitelial, proliferação celular, apoptose, inflamação, queratinização
Classificação dos retinoides clínicos:
- 1ª geração (não-seletivos): retinol (vitamina A), retinaldeído, tretinoína (ATRA), isotretinoína (13-cis-RA), alitretinoína
- 2ª geração (etretinato, acitretina — seletivos RAR): principalmente psoríase
- 3ª geração (arotinoides — adapaleno, tazaroteno, bexaroteno — RARγ ou RXR seletivos): maior seletividade, melhor tolerabilidade tópica
Efeitos dos retinoides na pele:
- ↑ Diferenciação epidérmica normal (menos queratinização aberrante = menos comedão)
- ↓ Coesão dos queratinócitos no infundíbulo folicular → descamação normal → menos comedão obstruído
- ↑ Renovação celular epidérmica (proliferação de células basais → descamação mais rápida → menos rugas, manchas solares)
- ↓ Produção de sebo (isotretinoína reduz glândulas sebáceas em 90% em longo prazo — único efeito persistente de redução glandular)
- Efeito anti-inflamatório (reduz TLR-2, IL-1, TNF em macrófagos foliculares)
- ↑ Síntese de colágeno dérmico (tretinoína → estimula fibroblastos → anti-envelhecimento)
Isotretinoína oral (Roacutan) — o tratamento definitivo da acne grave
Fisiopatologia da acne (para entender o mecanismo do retinoide):
- 4 fatores: (1) Hiperqueratinização folicular (queratinócitos ficam coesos → plugue → comedão); (2) Hipersecreção sebácea (andrógenos estimulam glândulas sebáceas → sebo = substrato para C. acnes); (3) Colonização por Cutibacterium acnes (ex-Propionibacterium acnes) no folículo → ativa TLR-2 → IL-1, IL-8, TNF → inflamação → pápula, pústula, nódulo, cisto; (4) Inflamação mediada por citocinas pró-inflamatórias
Isotretinoína (Roacutan® — Hoffmann-La Roche / genéricos) — 13-cis-ácido retinoico:
- Dose: 0.5-1 mg/kg/dia (dose ideal = 1 mg/kg/dia para acne grave nodullocística); iniciar com dose baixa (0.3-0.5 mg/kg) nas primeiras 4-6 semanas para reduzir flare inicial
- Dose cumulativa alvo: 120-150 mg/kg total (principal determinante de remissão de longa duração — doses cumulativas abaixo de 120 mg/kg = maior risco de recidiva; acima de 150 mg/kg = não aumenta eficácia mas aumenta efeitos adversos)
- Duração típica: 4-8 meses (para atingir dose cumulativa de 120-150 mg/kg com dose de 1 mg/kg/dia)
- Administrar com refeição gordurosa (retinoide = lipossolúvel → absorção aumenta com alimento)
Mecanismo de ação em acne:
- Redução dramática de sebo (60-90%): isotretinoína → RAR/RXR em sebócitos → apoptose e involução das glândulas sebáceas; único medicamento que produz remissão de longo prazo por esse mecanismo
- Normalização de queratinização folicular: reduz coesão de corneócitos no infundíbulo → desobstrução do comedão
- Efeito anti-inflamatório: reduz resposta de C. acnes via TLR-2; reduz migração de neutrófilos
- Redução de C. acnes: indiretamente (menos sebo = menos substrato para proliferação bacteriana)
Eficácia: >85% de taxa de remissão completa após 1 curso de 120-150 mg/kg cumulativa; recidiva em ~10-20% (geralmente menos grave e responsiva ao 2º curso)
EFEITOS ADVERSOS — MONITORAMENTO OBRIGATÓRIO:
TERATOGENICIDADE CLASSE X — O MAIOR RISCO:
- Isotretinoína é absolutamente teratogênica: embriopatia por retinoides inclui: malformações cardíacas (atresia aórtica, CIV, CIA), microcefalia, fissura palatina, ausência de orelhas (microotia/anotia), malformações do SNC (hidrocefalia, microcefalia), anomalias faciais — em 25-40% dos embriões expostos no 1º trimestre; aborto espontâneo aumentado
- iPLEDGE (EUA) / Programa de Prevenção de Gravidez (Europa/Brasil): sistema obrigatório de monitoramento para prescrição de isotretinoína; no Brasil: ANVISA exige: 2 testes de gravidez negativos antes de iniciar (beta-HCG, com intervalo de 5 dias), assinatura de termo de consentimento informado, prescrição em receita especial com numeração, 2 métodos contraceptivos simultaneamente por 1 mês antes, durante e 1 mês após o curso; mensalidade de testes de gravidez durante o tratamento
- Absolutamente contraindicada na gestação — nível A de evidência
Outros efeitos adversos:
- Queilite (ressecamento e descamação dos lábios): 100% dos pacientes; tratar com hidratante labial regular; é o marcador de que a dose está adequada
- Xerostia (boca seca), xeroftalmia (olhos secos): hidratante ocular, lágrimas artificiais
- Dermatite facial, ressecamento da pele: moisturizer suave, fotoprotetor (pele mais sensível ao sol)
- Epistaxe (sangramento nasal): mucosa nasal ressecada; solução salina nasal
- Mialgias/artralgias: 15-30%; reduzir dose ou parar em mialgia grave (raro)
- Aumento de TG e colesterol: monitorar lipidograma no início, 1 e 3 meses; dose reduzir se TG > 500 mg/dL (pancreatite risk); parar se TG > 800 mg/dL
- Elevação de transaminases (AST/ALT): geralmente leve e transitória; monitorar mensalmente; raramente hepatite clínica
- Fotossensibilidade: fotoprotetor obrigatório; evitar exposição solar intensa
- Humor e depressão — CONTROVÉRSIA: casos de depressão, automutilação e suicídio reportados durante isotretinoína; revisão sistemática Cochrane não confirma causalidade; acne grave por si só causa depressão; monitorar humor; informar paciente e família; parar se depressão intensa aparecer durante tratamento
- Pseudo-tumor cerebri (hipertensão intracraniana benigna): rara; cefaleia grave, visão turva, papiledema → parar imediatamente; evitar combinar com tetraciclinas (sinergismo de pseudo-tumor)
- Flare inicial (acne flare): piora transitória nas primeiras 4-6 semanas; iniciar com dose mais baixa; prednisolona 0.5 mg/kg/dia × 2 semanas pode prevenir/tratar o flare em acne fulminante
Monitoramento laboratorial:
- Antes: TFH (AST/ALT), lipidograma (TG, colesterol total), beta-HCG
- Mês 1: TFH, lipidograma, beta-HCG (mensal para mulheres)
- Mês 2-3: repetir lipidograma e TFH; depois a cada 3 meses se estável
- CBC opcional (leucopenia rara)
Tretinoína, adapaleno e outros retinoides tópicos — acne e fotoenvelhecimento
Tretinoína tópica (ATRA — todo-trans-ácido retinoico) (Retin-A® / Vitacid® — genérico):
- Concentrações: 0.025%, 0.05%, 0.1% (gel, creme)
- Aplicação à noite (fotodegradada pela luz UV — instável — usar somente noturno)
- Acne comedônica/leve: 1ª linha junto com antibiótico tópico e/ou peróxido de benzoíla; normaliza queratinização folicular → desfaz comedões → previne novos
- Fotoenvelhecimento/rugas: único retinoide tópico com evidência robusta de reversão de fotoenvelhecimento; aumenta síntese de colágeno tipo I e III por fibroblastos dérmicos; reduz metaloproteases (MMP-1, MMP-3) que degradam colágeno; estudos de Voorhees e Fisher (Michigan): tretinoína 0.1% × 12 meses → redução significativa de rugas superficiais, manchas, aspereza da pele
- Efeitos adversos: irritação inicial ("retinoid reaction"): eritema, descamação, ardência/queimação nas primeiras 4-8 semanas → adaptar a frequência (noites alternadas, depois diário); fotossensibilidade (usar fotoprotetor diurno obrigatório); não usar em gestação (teratogênica por via sistêmica — absorção tópica é baixa mas evitar por precaução)
- Estratégia de redução de irritação: iniciar tretinoína 0.025% noites alternadas × 4-6 semanas → diário → aumentar para 0.05% → 0.1%; aguardar sempre que irritação intensa
Adapaleno (Differine® / Epiduo® [com peróxido de benzoíla] — Galderma):
- Retinoide de 3ª geração; agonista seletivo de RARβ e RARγ (não RARα); não-fotodegradado; pode ser usado de dia; muito mais bem tolerado que tretinoína na mesma concentração
- Concentrações: 0.1% (gel/creme) e 0.3% (gel — mais eficaz que 0.1%, similar à tretinoína 0.025-0.05%)
- Para acne comedônica/inflamatória leve-moderada; aplicado à noite (preferível) ou de dia
- Evidências: Epiduo® (adapaleno 0.1% + peróxido de benzoíla 2.5%) > adapaleno isolado > PBZ isolado para acne inflamatória; boa evidência em adolescentes e adultos
- Muito melhor perfil de irritação que tretinoína → primeira escolha para iniciantes e pele sensível
Tazaroteno (Tazorac® — Allergan; 0.05%, 0.1%):
- 3ª geração; agonista RARβ e RARγ; para acne, psoríase em placas (tópica), e lesões actínicas (queratose actínica)
- Mais irritante que adapaleno e tretinoína, mas mais eficaz para psoríase e queratose actínica
- Tazarotene em veículo com loção contendo creme de espuma aprovado nos EUA (2022) com melhor tolerabilidade
Acitretina (Neotigason® — Roche) — retinoide oral de 2ª geração:
- Para psoríase grave, eritroderma ictiosiforme, liquen plano severo
- Não isotretinoína (mecanismo diferente — acitretina é mais antipsoriático); 25-50 mg/dia
- Teratogênica: efeito persiste por 3 anos após suspensão (convertida em etretinato = armazenado no tecido adiposo por anos) → mulheres em idade fértil: CONTRAINDICADA ou com anticoncepção por 3 anos após o curso
Alitretinoína (Toctino® — Stiefel/GSK): 9-cis-RA; para eczema crônico das mãos refratário; oral 10-30 mg/dia; mesmos efeitos teratogênicos (programa de prevenção de gravidez obrigatório)
Retinoides tópicos no manejo da acne — algoritmo:
- Acne comedônica: retinoide tópico isolado (adapaleno 0.1%)
- Acne papulopustulosa leve-moderada: retinoide tópico + antibiótico tópico (clindamicina, eritromicina) + peróxido de benzoíla (PBZ) — PBZ é essencial para prevenir resistência bacteriana; NÃO usar antibiótico sem retinoide (retinoide potencializa penetração + normaliza queratinização)
- Acne inflamatória moderada: antibiótico oral (doxiciclina 100 mg/dia ou minociclina) + retinoide + PBZ tópico; combinar oral + tópico por 3-6 meses
- Acne grave/noduloncística: isotretinoína oral
- Acne em mulheres com componente hormonal (agravação perimenstrual, padrão mandibular/chin): antiandrogênio + retinoide: ACO com drospirenona ou acetato de ciproterona; espironolactona 50-150 mg/dia (off-label para acne = antagonista de receptor de andrógeno + inibição de 5α-redutase → menos DHT na pele → menos sebo)
- Acne em gestação (muito restrito): limpeza gentil, peróxido de benzoíla tópico, ácido azelaico 15-20% (anti-inflamatório tópico com razoável segurança); NADA de retinoides orais ou tópicos (teratogênicos)
Peróxido de Benzoíla (PBZ) (Clearasil®, Benzac®, genérico — 2.5-10%):
- Agente antibacteriano não-antibiótico: gera radicais livres de oxigênio → oxidação proteica bacteriana → sem resistência; sem cross-resistência; ESSENCIAL em combinação com antibióticos para prevenir resistência de C. acnes
- Comedolítico leve; efeito keratolítico; branqueia roupas (peroxidante — orientar)
- Iniciar 2.5% e aumentar para 5 ou 10% conforme tolerância