Insulina, receptor IR e sinalização PI3K/AKT/GLUT4: resistência à insulina, diabetes tipo 1 e tipo 2

Estrutura da insulina e sua síntese pancreática

Insulina — hormônio peptídico (51 aa, 5.8 kDa) produzida pelas células β das ilhotas de Langerhans pancreáticas:

Biossíntese:

1. Síntese no RER: pré-pró-insulina (110 aa) → remoção do peptídeo-sinal → pró-insulina (86 aa) no RER
2. Pró-insulina → Golgi → grânulos secretores → enzimas (PC1/3, PC2, carboxipeptidase H) clivam o peptídeo C (31 aa)
3. Resultado: insulina (2 cadeias, A [21 aa] e B [30 aa] ligadas por 2 pontes dissulfeto) + peptídeo C (equimolar)

Peptídeo C:

• Secretado em quantidade equimolar com insulina, mas meia-vida mais longa (20 min vs 5-8 min da insulina)
• Marcador de secreção endógena (insulina exógena não contém peptídeo C → diferencia DM1 de DM2; detecta uso de insulina exógena)
• Funções próprias: ativa receptores de P-glicoproteína, melhora função endotelial, nefroprotegem — em estudo

Regulação da secreção de insulina:

• Glicose: estimulador principal — glicose entra na célula β via GLUT2 → metabolismo → ↑ ATP → fecha canais K⁺-ATP (KATP) → despolarização → Ca²⁺ entra (canal VGCC) → exocitose de grânulos de insulina
• Canal KATP: alvo das sulfonilureias (glibenclamida, glimepirida — fecham KATP → insulina independente de glicose)
• Outros secretagogos: GLP-1 (principal; amplifica resposta à glicose), GIP, aminoácidos (leucina, arginina), acetilcolina, colecistocinina
• Inibidores: adrenalina via α2-AR, noradrenalina, somatostatina, ácidos graxos livres crônicos (lipotoxicidade)

Análogos modernos de insulina — diferenças PK/PD: | Análogo | Perfil | Início | Pico | Duração | |---|---|---|---|---| | Aspart (NovoRapid®) | Ultra-rápida | 10-20 min | 1-3h | 3-5h | | Lispro (Humalog®) | Ultra-rápida | 15-30 min | 1-3h | 3-5h | | Glulisina (Apidra®) | Ultra-rápida | 10-20 min | 1-2h | 3-4h | | Glargina (Lantus®) | Basal | 1-2h | plano | 20-24h | | Detemir (Levemir®) | Basal | 1-2h | plano | 12-20h | | Degludeca (Tresiba®) | Ultra-basal | 1h | plano | >42h | | NPH (Insulatard®) | Intermediária | 2-4h | 4-10h | 12-16h |

Receptor de insulina (IR) e cascata PI3K/AKT/GLUT4

Receptor de Insulina (IR) — receptor tirosina-quinase (RTK) heterotetramérico:

Estrutura: 2 subunidades α (extracelulares, ligam insulina) + 2 subunidades β (transmembrana + domínio tirosina-quinase) ligadas por pontes dissulfeto → tetrâmero α2β2

Mecanismo de ativação:

1. Insulina liga ao domínio L1 + CR da subunidade α → mudança conformacional → ativa kinase em subunidade β
2. Auto-transfosforilação do receptor em Y1150/1151 → ativação plena da TK
3. TK fosforila substratos intracelulares

Substratos IRS (Insulin Receptor Substrate):

• IRS-1 (músculo, adiposo), IRS-2 (fígado, células β), IRS-4 (fígado, timo)
• IR → fosforila IRS em resíduos Y → IRS fosforilada recruta PI3K (via SH2 do p85)

Via PI3K-AKT (anabólica/GLUT4):

1. PI3K (fosfoinositídeo-3-quinase): classe IA — catalisa PIP₂ → PIP₃ (inibida por PTEN)
2. PIP₃ → recruta AKT (PKB) e PDK1 → PDK1 fosforila AKT (T308) + mTORC2 fosforila AKT (S473) → AKT pleno
3. AKT ativa:

- GLUT4: fosforila AS160/TBC1D4 → libera vesículas de GLUT4 → translocação de GLUT4 para membrana plasmática → captação de glicose (músculo e adiposo) - GSK3: AKT fosforila e inativa GSK3 → GSK3 não pode mais inibir GS (glicogênio sintase) → GS ativa → síntese de glicogênio (fígado, músculo) - mTORC1 (via AKT → TSC2 inibida): ativa → síntese proteica (via S6K1, 4EBP1), lipogênese - FOXO1 (fator de transcrição): AKT fosforila FOXO1 → exclusão nuclear → menos gluconeogênese (PEPCK, G6Pase inibidos)

Via MAPK/ERK (mitogênica):

• IR → IRS-1 → Grb2-SOS → Ras → Raf → MEK → ERK
• Crescimento celular, diferenciação, proliferação — papel na ação anabólica e no câncer (hiperinsulinemia crônica → ↑ ativação de MAPK → maior proliferação de células cancerosas)

Receptor de IGF-1 (IGF-1R):

• Homólogo de IR (58% identidade de aa no domínio TK)
• Liga IGF-1 e IGF-2 (também insulina em altas doses)
• Mesma cascata PI3K/AKT/MAPK — mas ênfase em crescimento celular, anti-apoptose, longevidade

Resistência à insulina: mecanismos moleculares e DM2

Resistência à Insulina (RI) — estado em que as células-alvo respondem inadequadamente à insulina — necessidade de mais insulina para mesmo efeito metabólico:

Mecanismos celulares de RI:

1. Lipotoxicidade (excesso de ácidos graxos livres — AGL/FFAs):

- DAG (diacilglicerol) e ceramidas ativam PKC-θ, PKC-ε → serina-fosforilam IRS-1 (pS307, pS612) → IRS-1 incapaz de ser tirosina-fosforilado pelo IR → quebra da cascata

1. Inflamação (adipocinas, citocinas inflamatórias):

- TNF-α → ativa JNK e IKK → serina-fosforilação de IRS-1 → RI - IL-6 → ativa SOCS3 → ubiquitinação/degradação de IRS-1 - Adipócitos de obesos: hipertrofia → hipóxia → NF-κB → mais TNF-α, IL-6, MCP-1 → infiltração de macrófagos M1 → mais citocinas → ciclo vicioso

1. Estresse do Retículo Endoplasmático (UPR):

- Sobrecarga de proteínas mal dobradas → IRE1 → JNK → RI

1. Estresse oxidativo:

- Excesso de espécies reativas de O₂ (ROS) → prejudicam sinalização de IR

1. Ectópico de gordura:

- Gordura intrahepática (DHGNA/MASLD) → RI hepática → mais gluconeogênese - Gordura intramuscular (IMCL) → RI muscular → menos captação de glicose

Progressão para DM2:

• Inicialmente: células β compensam RI → hiperinsulinemia → glicemia normal
• Com tempo: células β falham (lipoapoptose, estresse oxidativo, glucotoxicidade, deposição de amiloide/IAPP) → capacidade secretora cai → hiperglicemia
• DM2 = RI + falência progressiva de células β

Biomarcadores e avaliação de RI:

• HOMA-IR = (glicemia de jejum × insulina de jejum) / 405 — RI se >2.5-3.0
• Clamp hiperinsulinêmico euglicêmico: padrão-ouro de pesquisa
• TG/HDL ratio: correlaciona com RI; >3.0 sugere RI (mais útil em brancos)
• Adiponectina baixa (<4 μg/mL): marcador de RI e inflamação visceral

Diabetes tipo 1, insulinoterapia intensiva e tecnologia

Diabetes tipo 1 (DM1) — destruição autoimune das células β pancreáticas → deficiência absoluta de insulina:

Patogênese:

• Predisposição genética (HLA-DR3/DR4 em ~95% dos pacientes; DQ2/DQ8)
• Gatilho ambiental (viral? toxina? microbioma?) → resposta autoimune contra autoantígenos de células β (insulina, GAD65, IA-2, ZnT8)
• Insulite → linfócitos T CD8+ destroem células β → déficit absoluto
• Autoanticorpos (IAA, GADA, IA-2A, ZnT8A) presentes antes do diagnóstico clínico — fase pré-clínica (Stage 1, 2, 3 segundo ISPAD)

Apresentação: polidipsia, poliúria, perda de peso, cetoacidose diabética (CAD) — pH <7.3, cetonas, glicemia >250

Tratamento — necessariamente insulina exógena:

Insulinoterapia Intensiva (MDI ou IISC):

• MDI (múltiplas doses): basal (glargina/degludeca, 1-2x/dia) + bolus prandial (ultrarrápida pré-refeição) + correção
• IISC (infusão subcutânea contínua — bomba de insulina): cateter subcutâneo, bomba de insulina ultrarrápida → basal programável + bolus manual ou automático
• DCCT trial (1993): controle intensivo (HbA1c < 7%) vs convencional → redução de complicações microvasculares 50-75%

Tecnologia moderna para DM1:

• MCG (Monitoramento Contínuo de Glicose): Dexcom G7, Freestyle Libre 3 — glicose intersticial a cada 5 min → alerta de hipoglicemia/hiperglicemia
• AID Systems (Automated Insulin Delivery — pâncreas artificial): bomba + MCG + algoritmo de controle preditivo → ajuste automático de basal e bolus

- Control-IQ (Tandem), Omnipod 5, CamAPS FX — aprovados FDA e CE; reduzem HbA1c e tempo em hipoglicemia

Teplizumabe (Tzield® — Provention Bio):

• Anticorpo anti-CD3 — FDA aprovado 2022 para atraso do DM1 clínico em indivíduos de Stage 2 (duas classes de autoanticorpos + disglicemia)
• Modula linfócitos T → preserva células β residuais → mediana de 2 anos de atraso
• Primeiro tratamento modificador de doença aprovado para DM1 pré-clínico

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Perguntas frequentes sobre insulina e resistência à insulina