Insulina glargina, degludeca, aspart e lispro — tipos de insulina em diabetes: mecanismo de ação, perfis de ação (basal vs ultrarrápida) e protocolos de insulinoterapia

Insulina — fisiologia do receptor e classificação por tempo de ação

Insulina é um hormônio peptídico de 51 aminoácidos (cadeia A = 21 aa + cadeia B = 30 aa) produzido pelas células β das ilhotas de Langerhans pancreáticas; é o único hormônio hipoglicemiante do organismo.

Mecanismo de ação molecular:

• Insulina se liga ao receptor de insulina (IR) na membrana celular → receptor RTK (tirosina quinase) → autofosforilação em resíduos de tirosina do domínio intracelular → fosforilação de IRS-1/IRS-2 (substrato do receptor de insulina) → ativa PI3K/AKT e RAS/MAPK
• Via PI3K/AKT: translocação de GLUT4 (glucose transporter 4) do compartimento intracelular para a membrana plasmática → entrada de glicose em músculo esquelético e tecido adiposo; inibe gluconeogênese hepática; estimula síntese de glicogênio (glicogênese) e síntese de proteína
• Via RAS/MAPK: proliferação e diferenciação celular (efeito mitogênico — relevante em câncer sob hiperinsulinemia crônica)
• Pró-insulina → clivagem no retículo endoplasmático → insulina + peptídeo C (C-peptide); C-peptide é marcador clínico de produção endógena de insulina

DM1 vs DM2 e necessidade de insulina:

• DM1: destruição autoimune das células β (anti-GAD, anti-IA2, anti-insulina) → insulinopenia absoluta → sem insulina o paciente entra em cetoacidose e morre → TODOS precisam de insulina para sobreviver
• DM2: resistência à insulina + produção insuficiente mas não zero (redução progressiva) → inicialmente manejado com antidiabéticos orais; quando antidiabéticos falham ou a célula β se exaure → insulina necessária (10-30% dos DM2 ao longo da vida)

Classificação das insulinas por tempo de ação:

Insulina endógena: pico em 1-2h pós-refeição, baixa e retorna à linha de base em 3-4h

Basais (cobrem a necessidade de fundo, 24h):

• Insulina NPH (isofana — protamina-zinco): ação intermediária, pico em 6-8h, duração 12-16h → precisa de 2 injeções/dia; disponível no SUS (gratuita); formulações: Humulin N®, Novolin N®
• Insulina glargina (Lantus® — Sanofi; Toujeo® = glargina 300 U/mL; biossimilares Basaglar/Semglee): análogo de insulina com substituição A21 Asn→Gly e adição de 2 Arg no C-terminal da cadeia B → pI mais alto → microprecipita no SC a pH fisiológico → absorção lenta → perfil plano sem pico → duração 20-24h; 1 injeção/dia, qualquer horário (mesmo horário todos os dias)
• Insulina degludeca (Tresiba® 100 U/mL e 200 U/mL — Novo Nordisk): análogo com ácido graxo C16 na posição B29K → forma multi-hexâmeros no SC + albumina-binding → absorção ultra-lenta → meia-vida ~25h → duração >42h → o mais longo; permite injeções com intervalos entre 8h e 40h (flexibilidade de horário); menor variabilidade glicêmica dia-a-dia; menor risco de hipoglicemia noturna que NPH e glargina (BEGIN trial)
• Insulina detemir (Levemir® — Novo Nordisk): ácido graxo C14 → albumina-binding → duração 18-24h; menos usada que glargina/degludeca

Ultrarrápidas prandiais (cobrem as refeições — pico de glicemia pós-prandial):

• Insulina regular (humana — Humulin R®, Novolin R®): início 30-60 min, pico 2-4h, duração 5-8h → deve ser aplicada 30 min antes das refeições (impraticável) → usada principalmente em hospital/insulina IV
• Insulina aspart (NovoRapid® / NovoLog® — Novo Nordisk): substituição B28 Pro→Asp → menos autoassociação → absorção mais rápida; início 10-20 min, pico 1-3h, duração 3-5h; aplicar 0-15 min antes das refeições
• Insulina lispro (Humalog® — Eli Lilly; Admelog® biossimilar): inversão B28/B29 (Pro-Lys → Lys-Pro) → mesma cinética que aspart
• Insulina glulisina (Apidra® — Sanofi): substituição B3 Asn→Lys, B29 Lys→Glu → ultrarrápida similar
• Aspart ultra-rápida (Fiasp® — Novo Nordisk): aspart + nicotinamida → absorção acelerada → início 2-5 min; mais próxima do pico endógeno pós-prandial; pode ser injetada na refeição ou até 20 min após iniciar a refeição
• Lispro ultrarrápida (Lyumjev® — Eli Lilly): lispro + citrato + treprostinil → absorção acelerada; início 2-5 min

Pré-misturas (combinam regular/NPH ou análogos em proporções fixas):

• Humulin 70/30 (70% NPH + 30% regular); Mixtard®
• NovoMix 30® (30% aspart + 70% aspart protaminada); Humalog Mix 25®/Mix 50®
• Vantagem: menos injeções; desvantagem: menos flexibilidade para ajuste

Regimes de insulinoterapia — basal-bolus, CSII (bomba), MCG e hipoglicemia

Regime basal-bolus (o mais fisiológico para DM1 e DM2 avançado):

• Insulina basal (1x/dia — glargina ou degludeca) → cobre necessidades de jejum e entre refeições (produção hepática de glicose, catabolismo de base) → meta: glicemia de jejum 80-130 mg/dL
• Insulina bolus/prandial (ultrarrápida antes de cada refeição) → cobre a elevação glicêmica pós-prandial → dose calculada pela razão insulina:carboidrato (RIC) e fator de sensibilidade (FS)
• Cálculo de bolus prandial: Total de carboidratos da refeição ÷ RIC = bolus alimentar; se glicemia pré-refeição fora da meta → adicionar ou subtrair (glicemia atual - meta) ÷ FS = bolus de correção
• Benefício: controle glicêmico superior com menos hipoglicemia que insulina NPH + regular; mas exige educação do paciente

CSII — Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (Bomba de Insulina):

• Bomba electrônica que infunde insulina ultrarrápida continuamente (basal programável em múltiplos padrões) + bolus manuais nas refeições
• Vantagens: perfil de absorção mais estável (SC → sem imprevisibilidade da absorção de glargina); perfis basais variáveis (reduzir às 3h da manhã, aumentar ao acordar — fenômeno do alvorecer); qualidade de vida superior
• SAP (Sensor-Augmented Pump): bomba + sensor de glicose intersticial (MCG) integrados → sensor transmite dados à bomba → bomba pode suspender infusão automaticamente se glicemia cai muito (low glucose suspend/predictive low glucose suspend = PLGS)
• AID (Automated Insulin Delivery / closed-loop / pâncreas artificial): algoritmo que ajusta a infusão basal em tempo real baseado nos dados do MCG + previsão de tendência → CONTROLE FECHADO → reduz muito a hipoglicemia e melhora TIR (time in range); sistemas: MiniMed 780G (Medtronic), iAPS (código aberto), Omnipod 5 (Insulet), Control-IQ (Tandem)

MCG — Monitoramento Contínuo de Glicose:

• Sensores subcutâneos (filamento de glicose oxidase) que medem glicose intersticial a cada 1-5 minutos → gráfico contínuo + alertas de hipo/hiperglicemia
• Sistemas: Dexcom G7®, Freestyle Libre 3® (Abbott — sistema de varredura flash), Medtronic Guardian
• Freestyle Libre 2/3: sem alarmes automáticos na versão Libre 2 básica (precisa escanear); Libre 3 e Dexcom G7: transmissão automática, alarmes; Dexcom G6: pode integrar à bomba para AID
• Meta de controle com MCG: TIR (time in range 70-180 mg/dL) > 70% do tempo → reduz HbA1c e complicações; TBR (time below range < 70 mg/dL) < 4%
• Sensores duram 10-14 dias (Dexcom G7) ou 14 dias (Freestyle Libre 3)

Hipoglicemia — a complicação mais imediata:

• Definição: glicemia < 70 mg/dL (grau 1); < 54 mg/dL (grau 2 clinicamente significativo); alteração de consciência/grave (grau 3 — requer ajuda de terceiros)
• Sintomas: tremores, sudorese, palpitação, fome, palidez, ansiedade (catecolaminérgicos — aparecem em ~70 mg/dL); confusão mental, comportamento estranho, convulsão, coma (neuroglicopênicos — aparecem em < 50 mg/dL)
• Tratamento leve/moderado (consciente): regra 15-15 → 15g de carboidrato de absorção rápida (3-4 sachês de açúcar, 150 mL de suco de laranja, 3-4 balas de glicose) → aguardar 15 min → repetir se necessário
• Glucagon para hipoglicemia grave (inconsciente): glucagon 1 mg IM/SC; glucagon nasal (Baqsimi® — Eli Lilly): pó nasal 3 mg — conveniente, sem necessidade de misturar; dasiglucagon (Zegalogue®): glucagon análogo SC; kits de glucagon para familiares
• Hipoglicemia grave recorrente: considerar reduzir alvos de HbA1c, usar MCG com alertas, trocar NPH para glargina/degludeca, reavaliar doses

Insulina inalada (Afrezza® — MannKind):

• Insulina humana recombinante em pó ultrafino → inalada com inalador Dreamboat antes das refeições → absorção pulmonar → pico em 12-15 min, duração ~3h (mais rápida que qualquer análogo SC)
• Indica para adultos com DM1 ou DM2 que preferem não injetar na hora da refeição; não substitui insulina basal
• Contraindicação: doença pulmonar (DPOC, asma, fibrose cística) — pode broncoespasmo agudo
• Disponibilidade: aprovada FDA mas distribuição limitada e não disponível no Brasil

Perguntas frequentes sobre insulina e insulinoterapia