Inibidores de integrase (dolutegravir, bictegravir) e de protease (darunavir, ritonavir) no HIV: mecanismos e TARV moderna

Ciclo replicativo do HIV e os quatro alvos da TARV

HIV (Human Immunodeficiency Virus) — lentivírus, RNA de fita simples positiva:

Ciclo replicativo em 9 etapas:

1. Ligação ao CD4 (receptor principal) via gp120
2. Co-receptor CCR5 (cepas R5, mais comuns na transmissão) ou CXCR4 (cepas X4, late disease) → mudança conformacional → fusão
3. Fusão de membranas (gp41 inserção no hospedeiro) → entrada do core viral
4. Transcrição reversa (transcriptase reversa viral: RNA → DNA) no citoplasma
5. Integração ao genoma do hospedeiro (integrase viral)
6. Transcrição do DNA proviral em RNAm viral (RNA pol II do hospedeiro)
7. Tradução das proteínas virais (ribossomos do hospedeiro)
8. Maturação: protease do HIV cliva poliproteína Gag-Pol em proteínas funcionais (MA, CA, NC, PR, RT, IN) → vírion imaturo → maduro e infectante
9. Brotamento e liberação de novos vírions

Quatro alvos farmacológicos aprovados: | Classe | Alvo | Exemplos | |---|---|---| | NRTIs (backbone) | Transcriptase reversa (terminação de cadeia) | TDF/TAF, FTC, 3TC, ABC | | NNRTIs | Transcriptase reversa (sítio alostérico) | efavirenz, rilpivirina, doravirina, etravirina | | INSTIs | Integrase viral (transferência de fitas) | raltegravir, elvitegravir, dolutegravir, bictegravir, cabotegravir | | IPs | Protease viral (clivagem de Gag-Pol) | darunavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir | | Antagonistas de CCR5 | Co-receptor CCR5 (entrada) | maraviroque | | Inibidores de fusão | gp41 (fusão de membranas) | enfuvirtida (T-20) | | Inibidores de fixação | gp120/CD4 | ibalizumabe, fostemsavir |

Por que INSTIs são preferidos hoje?

• Alta potência (supressão rápida da carga viral)
• Alta barreira de resistência (especialmente dolutegravir e bictegravir)
• Boa tolerabilidade
• Disponíveis em formulações de 1 comprimido/dia (STR — Single Tablet Regimen)

INSTIs: raltegravir, elvitegravir, dolutegravir e bictegravir — a backbone da TARV moderna

Integrase viral — enzima que catalisa 2 etapas:

1. 3'-processamento: cliva 2 nucleotídeos das extremidades 3' do DNA viral (produz extremidades hidroxil reativas)
2. Transferência de fitas: as extremidades 3'-OH atacam nucleofilicamente o DNA hospedeiro → inserção covalente do DNA viral no genoma humano (DNA proviral permanente)

Mecanismo dos INSTIs:

• INSTIs quelam os dois íons Mg²⁺ no sítio catalítico da integrase (via grupos DKA/pharmacophore) + interagem hidrofobicamente com o DNA viral nessa região
• Bloqueiam especificamente a transferência de fitas (não o 3'-processamento)
• Resultado: DNA viral não integrado fica no citoplasma → não há transcrição → sem replicação → carga viral indetectável

Raltegravir (Isentress® — Merck) — 1ª geração INSTI (aprovado FDA 2007):

• 400 mg 2x/dia ou 1200 mg 1x/dia (formulação HD); sem restrição alimentar; metabolismo por UGT1A1 (não-CYP) → menos interações
• Eficácia superior ao efavirenz no STARTMRK trial (menos efeitos no SNC, maior supressão de CV em 48 semanas)
• Resistência: mutação N155H ou Q148H/K/R + secundária → resistência; barreira de resistência intermediária (1 mutação primária suficiente → resistência de alto nível)
• Ainda usado em regimes de resgate e em gestantes

Elvitegravir (EVG) — em combinação fixa com cobicistate/TDF/FTC (Stribild®) ou cobicistate/TAF/FTC (Genvoya®):

• Cobicistate (COBI): não é ARV mas inibidor farmacocinético (booster) de CYP3A4 → eleva níveis de elvitegravir
• Barreira de resistência intermediária (similar ao raltegravir); resistência cruzada com raltegravir

Dolutegravir (DTG — Tivicay® — ViiV Healthcare) — 2ª geração, padrão atual:

• 50 mg 1x/dia; metabolismo UGT1A1 + CYP3A4 mínimo
• Alta barreira à resistência: o sítio de ligação ao DNA viral estabilizado por extensas interações hidrofóbicas → vírus precisa de 2+ mutações específicas para resistência → na prática, resistência ao DTG raríssima em naive
• Formulações 1 comprimido/dia: Triumeq® (DTG 50 + ABC 600 + 3TC 300 mg), Juluca® (DTG 50 + rilpivirina 25 mg — regime de 2 drogas para manutenção), Dovato® (DTG 50 + 3TC 300 mg — regime de 2 drogas, não-inferior a 3 drogas em GEMINI-1/-2 trials)
• RECOMENDAÇÃO OMS e MINISTÉRIO DA SAÚDE BR: DTG-based regimens são 1ª linha global para adultos e crianças ≥10 kg desde 2019; TARV do SUS: TDF + 3TC + DTG (1 comprimido/dia)
• Efeitos adversos: ganho de peso (mais que efavirenz; mecanismo não completamente esclarecido — parece independente da supressão viral), insônia, cefaleia; CNS effects mais raros que EFV
• Gestantes — risco neural tube defects (NTD): coorte TSEPAMO (Botswana 2018): frequência de NTD em bebês expostos a DTG na concepção = 0.9% vs 0.1% (non-DTG) → alerta inicial; dados posteriores com análise corrigida mostram aumento menor (~3x NTD absoluto em 0.1%→0.3%); benefício supera risco para mulheres já em TARV; suplementar com ácido fólico 5 mg/dia; DTG pode ser iniciado na gestação se benefícios superam; guias ainda variados

Bictegravir (BIC — Biktarvy® — Gilead) — 2ª geração, mais recente:

• Apenas em combinação fixa: BIC 50 mg + TAF 25 mg + FTC 200 mg = 1 comprimido/dia
• Maior barreira de resistência que DTG (mínimas mutações conhecidas em naive): em 5 anos de seguimento (AVANCÉE/GS-US-380-1489), zero resistências ao bictegravir em pacientes naive
• Metabolismo CYP3A4 + UGT1A1; menos interações que cobicistate-boosted regimens; NÃO interferência com rifampicina (indutor CYP3A4 derruba bictegravir — usar DTG-based em co-tratamento TB/HIV)
• Preferido em naive sem co-infecção TB e sem IR significativa; aprovado ≥2 anos

Cabotegravir (CAB — Vocabria® — ViiV) — INSTI de longa duração:

• INJETÁVEL de longa duração (LA): cabotegravir LA 600 mg IM + rilpivirina LA 900 mg IM q4 semanas (ou 660 mg + 1200 mg q8 semanas — ATLAS-2M: q8 semanas não-inferior a q4) → 1ª TARV injetável mensal para manutenção em virológicamente suprimidos
• Revolucionário para adesão: bimestral em vez de diário; estudos ATLAS/FLAIR: não-inferior a TARV oral diária em supressão viral
• Cabotegravir oral (600 mg/dia × 4 semanas): lead-in antes da injetável para checar tolerabilidade
• CAB LA 600 mg IM q8 semanas como PrEP (HIV-uninfected): HPTN 083 (HSH) e HPTN 084 (mulheres africanas): CAB LA superior ao TDF/FTC diário em prevenir HIV (89% e 90% mais eficaz) — PrEP injetável aprovada FDA 2021
• Resistência integrase (Q148R/H, N155H) antes de iniciar → contraindicado; meia-vida terminal muito longa (cabotegravir 5-6 semanas) → risco de resistência se HIV se replicar durante o "ombro" farmacocinético pós-última injeção

Inibidores de Protease: darunavir, ritonavir e conceito de boosting farmacocinético

Protease do HIV (HIV-PR) — aspartil-protease viral essencial:

• Cliva as poliproteínas Gag (MA-CA-NC-p6) e Gag-Pol (RT-IN-PR) nos vírions imaturos → proteínas funcionais individuais → vírion maturo e infectante
• Sem protease ativa → partículas virais imaturas, não-infectantes → sem disseminação

Mecanismo dos IPs:

• Análogos de transição de estado do substrato peptídico da protease → ligam-se ao sítio ativo (aspartatos Asp25/Asp25' da protease) → inibição competitiva → sem clivagem → vírions imaturos
• Alta variabilidade do sítio de protease (naturalmente polimórfico) → resistência pode emergir com múltiplas mutações

Conceito de Ritonavir/Cobicistate como "booster" farmacocinético:

• Ritonavir (RTV — Norvir® — AbbVie): IP original; potente inibidor de CYP3A4 (e CYP2D6); em DOSES BAIXAS (100 mg/dia) não tem efeito anti-HIV relevante mas eleva dramaticamente os níveis dos outros IPs (↑ AUC 10-100x); RTV low-dose = "booster" farmácocinético → adiciona-se /r ao nome do IP principal (darunavir/r, lopinavir/r)
• Cobicistate (COBI): inibidor de CYP3A4 sem atividade anti-HIV; mais seletivo que ritonavir (menos interações off-target); usado como booster de elvitegravir (Stribild®/Genvoya®) e de darunavir (Prezcobix® = DRV/COBI)

Darunavir (DRV — Prezista® — Janssen):

• IP de 2ª geração; alta barreira de resistência (precisa de 3+ mutações para resistência clínica relevante)
• Prezista® 600 mg + RTV 100 mg 2x/dia (experiente) ou 800 mg + RTV 100 mg 1x/dia (naive, sem mutações DRV principais)
• Prezcobix® = DRV 800 mg + COBI 150 mg 1x/dia (formulation conveniente)
• DRV/cobicistate + FTC + TAF = Symtuza® (1 comprimido/dia)
• Resistência: mutações V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V → ≥3 mutações = DRV resistente; DRV é o IP de maior barreira de resistência
• Hepatotoxicidade: monitorar TFH; sulfonamida estrutural → cautela em alergia a sulfa (reatividade cruzada rara mas possível)

Lopinavir/ritonavir (LPV/r — Kaletra® — AbbVie):

• 400/100 mg 2x/dia; histórico: muito usado em 2000s; barreira de resistência mais baixa que darunavir; muitos efeitos adversos GI (diarreia, náusea), dislipidemia, prolongamento QT; hoje substituído por regimes com INSTI + 2 NRTIs; ainda usado em pediatria e em alguns países em desenvolvimento

Atazanavir (ATV — Reyataz® — BMS):

• ATV/RTV 300/100 mg 1x/dia; inibe UGT1A1 → hiperbilirrubinemia indireta (icterícia não-perigosa, mas estética) em ~40% — biomarcador de adesão; menos dislipidemia que LPV/r; em desuso com INSTIs disponíveis

Efeitos adversos de classe dos IPs:

• Dislipidemia: ↑ LDL, ↑ triglicerídeos (LPV/r e IPs mais antigos > darunavir)
• Lipodistrofia: redistribuição de gordura (acúmulo visceral, lipohipertrofia dorsal "corcova de búfalo" — mais com IPs antigos + d4T/AZT)
• Resistência à insulina e risco de DM2 (IP-induced)
• Hepatotoxicidade: monitorar TFH, especialmente em co-infecção HCV/HBV
• Nefrolitíase: atazanavir e indinavir (indinavir fora de uso por nefrolitíase alta taxa)
• Interações medicamentosas: IPs são substratos + inibidores de CYP3A4/P-gp → interações com estatinas (simvastatina contraindicada com IPs), anticoagulantes, imunossupressores, antifúngicos azólicos, rifampicina (contraindicada com IPs — induz CYP3A4 → nivela muito), benzodiazepínicos (midazolam/triazolam → acúmulo sedativo grave), anticonvulsivantes (fenobarbital/fenitoína → reduzem IPs)

NNRTIs na TARV moderna (contexto):

• Efavirenz (EFV — Sustiva® — BMS / genérico SUS): inibidor alostérico da transcriptase reversa; 600 mg/dia ao dormir; efeitos no SNC/pesadelos em 50% das primeiras semanas (geralmente passam em 4-8 semanas); teratogênico em primatas → alternativa em mulheres em idade fértil; substituído por DTG na maioria dos protocolos mas ainda usado globalmente por custo
• Rilpivirina (RPV — Edurant® — Janssen): NNRTI de 2ª geração; 25 mg/dia com refeição; menor efeito SNC; CONTRAINDICADO se CV >100.000 ou CD4 <200 (maior falha); em combinações 1 comp/dia: Odefsey® (RPV/TAF/FTC), Juluca® (RPV+DTG — 2 drogas), Cabenuva® (RPV LA IM + cabotegravir LA IM)
• Doravirina (DOR — Pifeltro® — Merck): NNRTI mais recente; sem restrição alimentar; sem efeito QT; Delstrigo® (DOR+TDF+3TC 1 comp/dia); boa opção alternativa

Perguntas frequentes sobre ARVs, INSTIs e IPs