Imatinibe, dasatinibe e TKIs — BCR-ABL na leucemia mieloide crônica: mecanismo, resistência (T315I) e evolução das gerações

BCR-ABL e o cromossomo Philadelphia — base molecular da LMC

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) — epidemiologia e base genética:

• Incidência: ~1-2 casos/100.000/ano; ~15-20% das leucemias do adulto; pico entre 50-60 anos
• Antes da era dos TKIs (pré-2001): sobrevida mediana ~3-5 anos com interferon-alfa ou transplante alogênico
• Após imatinibe: sobrevida de 10 anos >80-85% — transformação revolucionária da oncologia molecular

CROMOSSOMO PHILADELPHIA (Ph¹):

• Descoberto em 1960 por Nowell e Hungerford na Filadélfia — 1ª anomalia cromossômica associada a câncer
• Translocação t(9;22)(q34;q11): fragmento do cromossomo 9 (com gene ABL1) migra para cromossomo 22 (que tem gene BCR) → fusão BCR-ABL1
• Presente em: 95% das LMC; 25-30% das LLA do adulto (ALL Ph+); raro em outras doenças
• Ph+ é encontrado em TODAS as células da medula óssea na LMC (anomalia clonal)

PROTEÍNA BCR-ABL:

• ABL1 (Abelson murine leukemia viral proto-oncogene): tirosina quinase normalmente regulada — ativa em resposta a sinais de crescimento, inibida na ausência deles; tem domínio SH3 que mantém a enzima em conformação inativa (auto-inibitória)
• BCR-ABL: a fusão elimina o domínio SH3/SH2 regulatório → quinase CONSTITUTIVAMENTE ATIVA (nunca para de funcionar mesmo sem estímulo)
• Isoformas por ponto de quebra no BCR:

- p210 (e13a2 ou e14a2): quase toda LMC; ALL Ph+ em menor proporção - p190 (e1a2): mais comum em ALL Ph+; associada a maior leucocitose e pior prognóstico quando em LMC - p230 (e19a2): rara; associada a LMC com granulocitose e trombocitose atípica — curso mais indolente

MECANISMO ONCOGÊNICO DA BCR-ABL: A quinase BCR-ABL ativada fosforila múltiplos substratos, ativando vias de sinalização pró-sobrevivência/proliferação:

1. Via RAS/MAPK: proliferação celular descontrolada
2. Via PI3K/AKT/mTOR: bloqueio de apoptose, crescimento celular
3. Via JAK/STAT5: proliferação + bloqueio de diferenciação mieloide normal
4. Via SRC (em algumas células): migração celular e resistência à apoptose

FASES DA LMC:

• Fase crônica (FC): 90% dos casos no diagnóstico; blastos < 10%; sintomas: fadiga, esplenomegalia, leucocitose; boa resposta ao tratamento; duração: vários anos sem tratamento adequado
• Fase acelerada (FA): blastos 10-19%; basófilos ≥20%; trombocitose/trombocitopenia; novas alterações citogenéticas (duplo Ph, isocromossomo 17q, +8)
• Fase blástica (FB/crise blástica): blastos ≥20% (assemelha-se a leucemia aguda); mieloide (70%) ou linfoide (30%); muito refratária e de mau prognóstico

Imatinibe (Gleevec®) — mecanismo e primeira geração de TKIs

IMATINIBE (Glivec®/Gleevec® — Novartis; genérico disponível desde 2016):

Mecanismo de ação — inibição competitiva de BCR-ABL:

• Imatinibe se encaixa no domínio quinase de BCR-ABL na constrição "DFG-out" (conformação inativa) → ocupa o sítio de ligação do ATP → impede a transferência do fosfato do ATP para substratos → BCR-ABL não consegue fosforilar seus alvos → bloqueia toda a cascata oncogênica downstream
• Especificidade: além de BCR-ABL, o imatinibe também inibe: c-KIT (receptor do stem cell factor — indica seu uso em GIST), PDGFR-α e PDGFR-β (indica uso em dermatofibrossarcoma protuberans e SMP com rearranjo PDGFR)
• Por isso o imatinibe tem MÚLTIPLAS INDICAÇÕES por inibir essas quinases

Farmacocinética:

• Biodisponibilidade oral: ~98% (impressionante para uma pequena molécula)
• Ligação proteica: 95% (albumina e α1-glicoproteína ácida) → susceptível a interações com fármacos que deslocam da albumina
• Metabolismo CYP3A4 (principal) + CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 → metabólito principal CGP74588 (equipotente)
• Eliminação fecal/biliar: 68%; urinária: 13%
• Meia-vida: 18h (imatinibe) + 40h (CGP74588) → 1 dose/dia, nível estacionário em ~7 dias
• Interações CYP3A4: cetoconazol/itraconazol/claritromicina (inibidores → ↑ imatinibe → toxicidade); rifampicina (indutor → ↓ imatinibe → falha terapêutica → EVITAR)

Dose e via: 400 mg oral 1x/dia em jejum (LMC fase crônica); 600 mg (FA); 600-800 mg (FB); 400 mg 2x/dia (alguns protocolos de FA/FB)

Monitoramento de resposta (IRIS trial — International Randomized Study of Interferon vs STI571):

• IRIS (2003, NEJM): 1.106 pacientes com LMC-FC → imatinibe 400 mg/dia vs IFN+Ara-C → RHC (resposta hematológica completa) em 95.3% vs 55.5%; RCC (resposta citogenética completa — 0 células Ph+) em 76.2% vs 14.5%; 5 anos de seguimento: 87% em FC com imatinibe vs 35%
• Marcos de resposta (ELN 2020 — European LeukemiaNet):

- 3 meses: BCR-ABL ≤10% (IS) = resposta ótima → continuar - 6 meses: BCR-ABL ≤1% (IS) = resposta ótima - 12 meses: BCR-ABL ≤0.1% (IS) = RMM (resposta molecular maior, equivalente a ≤ 0.1 por PCR quantitativo) = resposta ótima - Resposta Molecular Profunda (RMP = MR4.5): BCR-ABL ≤0.0032% (IS) → pré-requisito para tentar TFR

• PCR quantitativo (qPCR) de BCR-ABL em sangue periférico: a ferramenta de monitoramento; avaliado a cada 3 meses (após obter RCC); log Internacional (IS) = normalização para genes de referência padronizados globalmente

Efeitos adversos do imatinibe:

• Edema periférico (30-40%): retenção hídrica; edema periorbital (característico, especialmente matinal); peso; pode progredir a efusão pleural ou ascite — monitorar e diuréticos se necessário
• Náuseas (50-60%): tomar com alimento e copo grande de água; geralmente melhora com tempo
• Cãibras musculares (25-30%): repor Ca2+ e Mg2+ (hipomagnesemia frequente); quinine (low-dose) pode ajudar
• Diarreia (25%); citopenias (neutropenia, trombocitopenia) nas primeiras semanas; erupção cutânea (10-15%)
• Hepatotoxicidade: monitorar transaminases; rara mas pode requerer dose redução ou switch
• Ganho de peso; rash maculopapular
• Hipofosforemia (osteossarcoma — raro)
• RESISTÊNCIA: primária (BCR-ABL não muta) vs secundária (mutações adquiridas no domínio quinase de ABL) — ver seção de TKIs 2ª geração

Dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe (2ª geração) e ponatinibe (3ª geração) — resistência e mutação T315I

RESISTÊNCIA AO IMATINIBE: A causa mais frequente de falha terapêutica ao imatinibe são mutações pontuais no domínio quinase de ABL que impedem a ligação do imatinibe:

• > 100 mutações de resistência identificadas; as mais clinicamente relevantes: Y253H, E255K/V (loop P — resistência a imatinibe E nilotinibe), T315I (gatekeeper — resistência a TODOS os TKIs exceto ponatinibe e asciminibe), F317L (resistência a dasatinibe), M351T, G250E
• Amplificação do gene BCR-ABL: menor mecanismo de resistência
• Mecanismos independentes de BCR-ABL: ativação de LYN quinase; ativação de SRC quinases; superexpressão de Pgp (MDR1) — transporte do imatinibe para fora da célula

DASATINIBE (Sprycel® — Bristol-Myers Squibb; genérico):

• TKI de 2ª geração; 325x mais potente que imatinibe in vitro
• Liga ao domínio quinase em conformação ATIVA (DFG-in) E inativa → maior versatilidade
• Inibe BCR-ABL + SRC-family kinases (SFK: SRC, LYN, HCK, FYN) — relevante pois SFK são vias de sinalização alternativas que emergem com resistência ao imatinibe
• Supera a maioria das mutações de resistência ao imatinibe (EXCETO T315I)
• Dose: 100 mg 1x/dia (FC) vs 70 mg 2x/dia (anterior — mesma eficácia com menos toxicidade)
• EA específicos: efusão pleural (25-35% — pela inibição de SFK em células pleurais; manejo: pausa + esteroides + diuréticos ± pleurodese); efusão pericárdica; maior risco de hemorragia (inibição SFK plaquetária); hipertensão pulmonar (rara mas grave — monitorar)
• DASISION trial: dasatinibe vs imatinibe como 1ª linha em LMC-FC → superior em RMM a 12 meses (46% vs 28%) e em MR4.5 → aprovado para 1ª linha

NILOTINIBE (Tasigna® — Novartis; genérico):

• TKI de 2ª geração; derivado racional do imatinibe, mais seletivo para BCR-ABL; 30x mais potente que imatinibe
• Liga na conformação inativa (DFG-out) como imatinibe mas com maior afinidade
• Supera maioria das mutações de resistência (EXCETO T315I e alguns outros)
• Dose: 300 mg 2x/dia em JEJUM (2h sem alimento antes e 1h após — alimentos aumentam biodisponibilidade 82% → toxicidade QTc!); 400 mg 2x/dia em FA/FB
• EA específicos: prolongamento do QTc → ECG basal + eletrólitos (corrigir Mg2+ e K+); doença cardiovascular periférica (DAP, doença cerebrovascular — mecanismo incerto mas dados reais — NiloDASc trial confirmou maior risco vs imatinibe — maior preocupação no uso a longo prazo); hiperglicemia; hiperlipidemia; icterícia (inibe UGT1A1 de forma competitiva → bilirrubina indireta ↑; geralmente benigno)
• ENESTnd trial: nilotinibe 300/400 mg 2x/dia vs imatinibe → superior em MR4.5 → aprovado 1ª linha

BOSUTINIBE (Bosulif® — Pfizer):

• TKI 2ª geração; inibe BCR-ABL + SRC (sem PDGFR e c-KIT)
• Dose: 500 mg/dia (1ª linha) ou 400-500 mg/dia (2ª linha)
• EA: diarreia (70%!) na 1ª semana — geralmente maneável com loperamida
• Menor efusão pleural que dasatinibe

PONATINIBE (Iclusig® — ARIAD/Takeda):

• TKI de 3ª geração; único aprovado para mutação T315I
• Estrutura única: ligação tripla (triple-bond) que acomoda o resíduo mutado I315 sem perder afinidade
• Também inibe: FLT3, FGFR, VEGFR, PDGFR, c-KIT, c-SRC, RET
• Dose: 45 mg/dia (inicial) → reduzir para 15 mg após RCC (reduz toxicidade vascular mantendo eficácia — OPTIC trial)
• EA graves: oclusão arterial (DAP, IAM, AVC, isquemia mesentérica — 20-30% em doses altas; mecanismo: VEGFR/PDGFR inibição → endotélio); hipertensão severa; trombocitopenia grave; insuficiência pancreática; hepatotoxicidade
• OPTIC trial: ponatinibe 45/30/15 mg em LMC resistente/intolerante → RMM a 12 meses 42/29/15% → dose de 15 mg após resposta (menor toxicidade vascular)

ASCIMINIBE (Scemblix® — Novartis):

• 1º TKI de 3ª geração com mecanismo ÚNICO: STAMP inhibitor (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket)
• Em vez de competir com ATP pelo sítio catalítico, asciminibe se liga ao bolsão miristoil alostérico → bloqueia a atividade de BCR-ABL por mecanismo completamente diferente
• Cobre a mutação T315I (na dose de 200 mg 2x/dia)
• Pode ser combinado com TKIs do sítio ATP para sinergismo
• ASCEMBL trial: asciminibe vs bosutinibe em LMC resistente → superior em MR3 a 24 semanas (25.5% vs 12.8%)

TFR — TRATAMENTO FREE REMISSION (descontinuação de TKI):

• Pacientes com RMP profunda e sustentada (MR4.5 por ≥ 2 anos) podem tentar descontinuar o TKI — ~50% mantêm remissão molecular
• Os ~50% que recaem voltam à remissão ao retomar o TKI (sem perda de sensibilidade)
• Critérios de elegibilidade: fase crônica, LMC-FC, RMP profunda e sustentada, > 3 anos de TKI, BCR-ABL tipível
• Monitoramento intensivo por PCR após descontinuação (a cada 4 semanas por 1 ano, depois a cada 2-3 meses)

Perguntas frequentes sobre TKIs na LMC