Hormônios tireoidianos (T3, T4, TSH) e receptor TR: levotiroxina, metimazol e doenças da tireoide

Eixo hipotálamo-hipófise-tireoide e síntese dos hormônios tireoidianos

Eixo HPT (Hipotálamo-Pituitária-Tireoide):

1. TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone): peptídeo de 3 aa secretado pelo hipotálamo → pituitária anterior
2. TSH (Thyroid-Stimulating Hormone / Tireotropina): glicoproteína secretada pela pituitária → tireoide → estimula síntese e liberação de T4 e T3
3. T4 (Tiroxina/Tetraiodotironina) e T3 (Triiodotironina): liberados pela tireoide → circulação → feedback negativo sobre hipotálamo e pituitária

Síntese de hormônios tireoidianos (nas células foliculares da tireoide):

1. Captação de iodo (I⁻) da circulação → cotransportador NIS (Na⁺/I⁻ symporter) basolateral — ativa por TSH
2. Oxidação de I⁻ → I₂ pela tireoide peroxidase (TPO) usando H₂O₂ (sistema DUOX)
3. Organificação: I₂ iodina resíduos de tirosina na tireoglobulina (TG) → MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodotirosina)
4. Acoplamento: DIT + DIT → T4 (80%); MIT + DIT → T3 (20%) — via TPO na TG
5. Endocitose de TG → lisossomos → proteólise → liberação de T4 e T3 na circulação

T4 vs T3:

• T4 = pró-hormônio (baixa atividade): 80% da secreção tireoidiana; meia-vida 7 dias
• T3 = hormônio ativo (3-4x mais potente que T4): gerado perifericamente por deiodinases (especialmente D1, D2 → removem um iodo); meia-vida 1 dia
• D1 (deiodinase tipo 1): fígado, rim, tireoide — produz T3 circulante
• D2 (deiodinase tipo 2): hipófise, SNC, músculo, tecido adiposo bege — produz T3 intracelular local
• D3 (deiodinase tipo 3): placenta, SNC fetal — inativa T3 → T2 (controla exposição fetal)

Transporte no sangue:

• 99.97% de T4 ligado a TBG (Thyroid-Binding Globulin), albumina e transtiretina (pré-albumina)
• Apenas fração livre (FT4, FT3) é biologicamente ativa e diagnóstica

Faixa normal:

• TSH: 0.4-4.0 μUI/mL (valores acima = hipotireoidismo; abaixo = hipertireoidismo)
• FT4: 0.8-1.8 ng/dL; FT3: 2.3-4.2 pg/mL

Receptor tireoidiano (TR): mecanismo de ação genômico

Receptor tireoidiano (TR) — membro da superfamília de receptores nucleares (Classe II — heterodímero com RXR):

Isoformas:

• TR-α1: coração, músculo esquelético, osso, SNC, intestino — controla FC, contractilidade cardíaca, termogênese
• TR-α2: amplamente expresso — liga T3 com baixa afinidade, atua como dominante negativo
• TR-β1: fígado, rim, cerebelo, pituitária — regula metabolismo lipídico, feedback negativo HPA
• TR-β2: hipófise, hipotálamo, retina, cóclea — feedback negativo de T3 sobre TSH

Mecanismo de ação:

1. T3 entra na célula via transportadores (MCT8, MCT10, OATPs) → núcleo
2. T3 liga ao LBD (Ligand-Binding Domain) do TR → mudança conformacional
3. TR:RXR heterodímero → liga a TREs (Thyroid Hormone Response Elements — repetições DR4 de meia-sequências AGGTCA)
4. Sem T3 (apo-TR): correpressores (NCoR, SMRT, HDAC) → repressão ativa
5. Com T3 (holo-TR): correpressores dissociam → coativadores (SRC-1, p300/CBP, PGC-1α) recrutados → acetilação de histonas → ativação de transcrição

Genes-alvo de T3 ativados:

• Metabolismo energético: PGC-1α (biogênese mitocondrial), UCP1 (desacoplamento em adiposo marrom), genes da β-oxidação
• Cardiovascular: α-MHC (miosina cardíaca de ação rápida, ↑ contractilidade), SERCA2a (ATPase de bombeamento de Ca² → relaxamento cardíaco), receptores β-adrenérgicos (↑ sensibilidade adrenérgica)
• Colesterol: receptor LDL (↑ captação hepática de LDL), CYP7A1 (↑ conversão colesterol → ácidos biliares)
• Crescimento: GH, IGF-1 (T3 necessário para crescimento ósseo e neuronal)

Genes reprimidos por T3:

• TRH, TSH-β (feedback negativo)
• β-MHC (miosina mais lenta, de ação prolongada — reduzida no hipertireoidismo)

TR e SNC:

• Desenvolvimento cerebral fetal: T3 essencial para migração neuronal, mielinização, diferenciação sináptica
• Hipotireoidismo congênito não tratado → cretinismo (retardo mental irreversível) → triagem neonatal (teste do pezinho) é obrigatória

Hipotireoidismo: diagnóstico e tratamento com levotiroxina

Hipotireoidismo — deficiência de hormônios tireoidianos:

Causas:

• Primário (tireoide): Tireoidite de Hashimoto (autoimune, AC anti-TPO, anti-Tg — mais comum no mundo ocidental); pós-tireoidectomia; pós-iodo radioativo; deficiência de iodo (mais comum globalmente); fármacos (amiodarona, lítio, interferon-α)
• Secundário (hipofisário): deficiência de TSH (raro)
• Subclínico: TSH elevado + FT4 normal — tratar se TSH >10 ou sintomático

Manifestações clínicas:

• Fadiga, ganho de peso, intolerância ao frio, bradicardia, obstipação
• Pele seca, queda de cabelo (difusa), voz rouca
• Mixedema: acúmulo de glicosaminoglicanos → pele pastosa, macroglossia
• Hiponatremia (SIADH), dislipidemia (↑LDL por menos receptores LDL hepáticos), anemia
• Depressão, lentidão psicomotora, síndrome do túnel do carpo
• Coma mixedematoso: emergência (hipotermia, hipoglicemia, hiponatremia, coma) → T3/T4 IV + glucocorticoide

Levotiroxina (L-T4, Synthroid®, Euthyrox®):

• Tratamento padrão: T4 sintético → convertido perifericamente em T3 de acordo com as necessidades
• Dose: 1.6 μg/kg/dia (adulto hipotireoideo); iniciar com 25-50 μg/dia em idosos/cardiopatas
• Absorção oral (70-80% em jejum); alimentos, Ca²⁺, Fe²⁺, IPP, colestiramina reduzem absorção → tomar em jejum, 30-60 min antes de café e outros fármacos
• Meia-vida ~7 dias → dose diária única; ajuste de dose a cada 6-8 semanas (conforme TSH)
• Meta: TSH 0.4-4.0 (em adultos); pode ser menor em gravidez e carcinoma tireoidiano pós-tireoidectomia
• Na gestação: necessidade aumenta 30-50% → ajustar dose logo que gravidez confirmada

Combinação T4+T3 (controversa):

• Algumas pessoas com hipotireoidismo tratado com T4 mantêm sintomas apesar de TSH normalizado
• T3 adicionado (liotironina) melhora sintomas em subgrupo — estudos com polimorfismos na D2 (rs225014) → menor conversão de T4→T3
• Sociedades não recomendam uso rotineiro; considerar em pacientes com sintomas persistentes

Hipertireoidismo: metimazol, propiltiouracil e iodo radioativo

Hipertireoidismo — excesso de hormônios tireoidianos:

Causas principais:

• Doença de Graves (autoimune — mais comum): ACs anti-receptor do TSH (TRAb) → estimulam continuamente o receptor TSH → tireoide hiperfuncionante; oftalmopatia (exoftalmia), dermopatia (mixedema pré-tibial), acropaquia
• Bócio multinodular tóxico: nódulos tiróideos autônomos com mutações ativadoras de TSHR ou Gs-α
• Adenoma tóxico solitário: nódulo único hiperfuncionante
• Tireoidite: liberação aguda de TH estocado (fase ativa de Hashimoto, tireoidite pós-parto, tireoidite de De Quervain)
• Induzido por amiodarona: tipo 1 (excesso de iodo → síntese excessiva) e tipo 2 (tireoidite destrutiva)

Manifestações:

• Palpitações, taquicardia, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca de alto débito
• Perda de peso (apesar de apetite aumentado), calor, sudorese, intolerância ao calor
• Tremor fino, ansiedade, insônia, labilidade emocional
• Fraqueza muscular proximal (miopatia tireotóxica)
• Osteoporose, hipercalcemia leve
• Tempestade tireoidiana (crise tireotóxica) → emergência com hipermetabolismo extremo, febre alta, alteração de consciência

Metimazol (MMI — Tapazol®):

• Inibe TPO → bloqueia organificação do iodo → menos T4/T3 sintetizados
• Potente, dose única diária (10-30 mg/dia), favorecido sobre PTU exceto na gestação (1º trimestre) e crise tireotóxica
• Efeitos adversos: agranulocitose (rara, 0.1-0.5% — emergência, hemograma urgente em febre/dor de garganta), hepatotoxicidade colestática rara, rash, artralgias

Propiltiouracil (PTU):

• Inibe TPO + inibe conversão periférica T4→T3 (inibe D1 e D2) → ação mais rápida na crise
• Preferido no 1º trimestre da gravidez (metimazol associado a embrieopatia — atresia de coanas, aplasia cutis)
• 3 doses diárias, menor potência, maior toxicidade hepática (hepatite fulminante rara) → monitorar enzimas hepáticas

Iodo radioativo (¹³¹I):

• Tratamento definitivo mais comum em adultos não grávidos
• ¹³¹I captado pelas células foliculares via NIS → emite radiação β → destruição da tireoide
• Eficaz em 6-18 meses; hipotireoidismo permanente esperado (requererá levotiroxina)
• Contraindicado: gestação, amamentação, oftalmopatia de Graves ativa grave (pode piorar)

Cirurgia (tireoidectomia):

• Para bócios muito grandes, suspeita de neoplasia, falha de outras terapias
• Complicações: hipoparatireoidismo (hipocalcemia pós-op), lesão do nervo laríngeo recorrente (rouquidão), hipotireoidismo permanente

Beta-bloqueadores: propranolol (40-120 mg/dia) — controla sintomas adrenérgicos (taquicardia, tremor, ansiedade) enquanto aguarda ação dos antitireoidianos; não altera produção hormonal

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Perguntas frequentes sobre hormônios tireoidianos