Hormônios tireoidianos T3, T4 e TSH: hipotireoidismo, doença de Graves, levotiroxina e propiltiouracil

Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide e síntese de T3/T4

Eixo HPT (Hipotálamo-Hipófise-Tireóide):

TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone):

• Tripeptídeo (pGlu-His-Pro-NH2); hipotálamo → liga receptor TRH-R (Gq) em tireotrofos hipofisários
• Estimula liberação de TSH; também estimula prolactina (causa hiperprolactinemia no hipotireoidismo grave)
• Regulação: T3 livre inibe TRH (feedback negativo curto)

TSH (Hormônio Estimulante da Tireoide / Tireotrofina):

• 28 kDa; glicoproteína α/β-heterodímero; α subunidade compartilhada com LH, FSH, hCG
• Liga receptor TSH-R (Gs → cAMP → PKA) em células foliculares da tireóide → síntese e liberação de T4/T3
• TSH também estimula captação de iodeto, síntese de tireoglobulina, crescimento da tireóide
• Meia-vida: 1h; pulsatile com pico noturno
• Valores de referência: 0.4-4.0 mUI/L; em gravidez (1º trimestre) → 0.1-2.5 mUI/L (hCG estimula TSH-R)

Síntese de T4 e T3 — requer iodeto:

1. Captação de iodeto: transportador NIS (Na/I symporter) na membrana basolateral das células foliculares — ativo, cotransporta 2Na⁺ + I⁻; NIS é inibido por perclorato, tiocianato (vegetal brassica), pertecnetato (scintigrafia)
2. Oxidação de I⁻ a I₀: TPO (Tireoperoxidase) + H₂O₂ (produzido por DUOX2 — tireóide oxidase)
3. Organificação: I₀ + tirosinas na tireoglobulina (TG) → MIT (monoiodotirosina) + DIT (diiodotirosina) — catalisado por TPO
4. Acoplamento: DIT+DIT → T4 (3,5,3',5'-tetraiodotironina); MIT+DIT → T3 (3,5,3'-triiodotironina) — catalisado por TPO
5. Armazenamento: como tireoglobulina iodinada no coloide folicular (estoque para semanas)
6. Secreção: TSH → endocitose do coloide → fusão com lisossomos → proteólise da TG → libera T4 (principal) e T3 livre

Conversão periférica T4→T3:

• T4 é a pró-hormona (90% do que a tireóide secreta); T3 é o hormônio ativo (3-5x mais potente)
• Deiodinases: DIO1 (fígado, rins, tireóide) e DIO2 (cérebro, hipófise, coração, gordura marrom) → removem iodo da posição 5' de T4 → T3 ativo
• DIO3 → remove iodo da posição 5 → rT3 (T3 reverso, inativo) — em doenças graves, estresse, jejum → mais rT3, menos T3 ("síndrome do eutireóideo doente")

Transporte e ação de T3/T4:

• 99.97% de T4 e 99.7% de T3 ligados a proteínas: TBG (Thyroid Binding Globulin), transtiretina (TTR/pré-albumina), albumina
• Apenas fração livre é ativa; TSH responde ao T4L e T3L
• Receptor nuclear de hormônio tireoidiano (TR α1, α2, β1, β2): T3 liga TR → TR-RXR heterodímero → TRE (thyroid response elements) → transcrição gênica
• Efeitos: metabolismo basal (↑ VO₂, termogênese), coração (↑ HR, contratilidade, sensibilidade a catecolaminas), SNC (maturação, plasticidade), osso, GI

Hipotireoidismo e Tireoidite de Hashimoto: diagnóstico e tratamento com levotiroxina

Hipotireoidismo — deficiência de hormônios tireoidianos:

Causas:

• Primário (tireóide): Tireoidite de Hashimoto (mais comum em países iodados), pós-tireoidectomia, pós-iodo radioativo, tiroidite subaguda (transitória), deficiência de iodo (mais comum mundialmente), medicamentos (amiodarona, lítio, interferona)
• Secundário (hipófise): TSH deficiente — hipopituitarismo
• Terciário (hipotálamo): TRH deficiente — raro

Tireoidite de Hashimoto (Tireoidite Autoimune) — causa mais comum de hipotireoidismo em adultos nos países com iodo suficiente:

• Infiltração linfocítica da tireóide + autoanticorpos TPO (anti-tireoperoxidase — >90% dos casos) e anti-TG (tireoglobulina)
• Inicialmente pode ter fase hipereoideia transitória (liberação de hormônios armazenados) → depois hipotireoidismo permanente
• Associação com HLA-DR3, -DR5; mais comum em mulheres (7:1)
• Ultrassom: tireóide heterogênea, com padrão hipoecoico difuso ("pedras no rio")

Clínica do hipotireoidismo (reflete metabolismo lento):

• Fadiga, sonolência, lentidão mental, depressão
• Intolerância ao frio, temperatura corporal baixa
• Ganho de peso, edema (especialmente periorbital — mixedema)
• Bradicardia, hipertensão diastólica
• Pele seca, queda de cabelo, unhas fritas, rouquidão (edema glótico)
• Constipação, megacólon (casos graves)
• Dislipidemia (↑ LDL-c — tireóide regula LDL-R; hipotireoidismo tratável com levotiroxina antes de estatina)
• Coma mixedematoso (emergência): hipotermia, alteração de consciência, insuficiência respiratória — raro, alta mortalidade
• Hipotireoidismo congênito: cretinismo (retardo mental, nanismo) se não tratado precocemente → triagem neonatal obrigatória (TSH e T4L no calcâneo, 48-72h de vida)

Diagnóstico:

• TSH elevado (principal marcador de hipotireoidismo primário) → T4 livre baixo confirma
• TSH isoladamente elevado com T4L normal = hipotireoidismo subclínico (debatido: tratar se TSH >10 ou sintomático ou gestante)
• Anti-TPO elevado (>95 UI/mL): Hashimoto, confirma etiologia autoimune

Tratamento — Levotiroxina (T4 sintético):

• L-tiroxina (Euthyrox®, Synthroid®, Puran T4® — Brasil): sal sódico de L-tiroxina
• Dose inicial: 1.6 µg/kg/dia (ajuste fino por TSH a cada 6-8 semanas); idosos: iniciar com 12.5-25 µg/dia
• Tomada em jejum, 30-60 min antes do café (refeição, café, suplementos de cálcio, ferro, antiácidos, colestiramina → reduzem absorção)
• Meia-vida de T4: 7 dias → dose semanal, quinzenal ou mensal possíveis em pacientes com baixa aderência
• Alvo de TSH: 0.5-2.5 mUI/L para a maioria; 0.1-1.5 em gestantes (1º trimestre: <2.5); idosos >65 anos: pode-se tolerar TSH até 4-6 (tireotropina levemente elevada pode ser protetora em idosos — dados do estudo TRUST trial)
• T4+T3 combinado: debate; T3 liothyronine (Cytomel® / Uni-Thyroid®) adicionado em pacientes com hipotireoidismo persistente apesar de TSH normal (sintomas cognitivos/fadiga); ensaios ambíguos; alguns beneficiam, outros não; guia ATA 2012 diz que pode ser tentado em casos selecionados com sintomas persistentes

Hipertireoidismo e doença de Graves: propiltiouracil, metimazol e iodo radioativo

Hipertireoidismo — excesso de hormônios tireoidianos:

Causas principais:

• Doença de Graves (mais comum): autoimune; anticorpos TRAb (TSH receptor antibodies) estimulam TSH-R → hiperproducção de T3/T4; também causa exoftalmia (oftalmopatia de Graves — por infiltração de glicosaminoglicanos retrorbitais, separado da tireóide)
• Bócio multinodular tóxico (Plummer): múltiplos nódulos autônomos; mais comum em idosos; área endêmica de deficiência de iodo
• Adenoma tóxico (nódulo quente único)
• Tireoidite subaguda (De Quervain): viral; transiente, dor na tireóide
• Tireoidite silenciosa/pós-parto: autoimune transiente; sem dor
• Excesso de iodo (fenômeno Jod-Basedow): amiodarona, contraste iodado
• Struma ovarii: tecido tireoidiano ectópico no teratoma ovariano

Clínica do hipertireoidismo (metabolismo acelerado + ativação simpática):

• Perda de peso apesar de ↑ apetite
• Palpitações, taquicardia, FA (5-25% dos hipertireoideos apresentam FA — hipertireoidismo é causa tratável de FA)
• Tremor fino das extremidades
• Intolerância ao calor, sudorese excessiva
• Diarreia, trânsito intestinal acelerado
• Nervosismo, ansiedade, insônia, labilidade emocional
• Miopatia proximal (fraqueza de membros inferiores — escadas)
• Específico da Graves: exoftalmia (proptose), dermopsia pré-tibial (mixedema localizado), acropaquia (baqueteamento digital)
• Crise tireotóxica (tempestade tireoidiana): temperatura >40°C, taquicardia >150, FA, delírio, insuficiência cardíaca de alto débito — precipitada por cirurgia, infecção, parto; mortalidade 10-25% mesmo tratada

Diagnóstico:

• TSH suprimido (<0.01 mUI/L) + T4L e/ou T3L elevados
• TRAb elevado → Graves (sensibilidade >95%)
• Cintilografia com iodo-123 ou tecneceio (Tc-99m): captação difusa aumentada = Graves; captação nula = tireoidite

Tratamento do hipertireoidismo:

Tionamidas (antitiroideos) — inibem TPO → menos síntese de T3/T4:

Metimazol (Tapazol®) — 1ª linha (exceto 1º trimestre de gravidez):

• 20-40 mg/dia inicial → 5-10 mg/dia manutenção; dose única diária (meia-vida mais longa que PTU)
• Efeitos adversos: agranulocitose (0.1-0.5% — emergência médica, parar imediatamente, monitorar leucócitos se febre/faringite), hepatite colestásica, vasculite, hipotireoidismo iatrogênico

Propiltiouracil (PTU) — alternativa, especialmente em gravidez (1º trimestre) e crise tireotóxica:

• 100-400 mg/dia divididos q8h; também inibe conversão de T4→T3 (bloqueia DIO1) → efeito mais rápido que metimazol
• 1ª linha em 1º trimestre (metimazol: teratogênico leve; aplasia cutis, atresia de coanas)
• Toxicidade: hepatotoxicidade fulminante (FDA black box) — mais do que metimazol; PTU deve ser substituído por metimazol após 1º trimestre

Beta-bloqueadores — controle sintomático (não reduz T3/T4, apenas antagoniza efeitos simpáticos):

• Propranolol (não-seletivo — também bloqueia conversão T4→T3) ou atenolol
• Fundamental na crise tireotóxica; rápido alívio de taquicardia, tremor, ansiedade

Iodo radioativo (I-131 — RAI — Radio-Ablative Iodine) — terapia definitiva:

• I-131 captado pelo NIS → concentrado na tireóide → emite radiação β → ablação do tecido tireoidiano
• Objetivo: hipotireoidismo permanente (então paciente fica em levotiroxina) — 90% dos pacientes ficam hipotireoideos após 6-12 meses
• Eficaz para Graves e BMN tóxico; não indicado em Graves com oftalmopatia ativa grave (pode piorar a oftalmopatia) ou em gravidez (contraindicado)
• Precauções de radiação por 3-7 dias (evitar crianças e grávidas)

Cirurgia (tireoidectomia total) — quando RAI contraindicado, nódulo suspeito, bócio compressivo, ou preferência do paciente:

• Risco: hipoparatireoidismo transitório (↓ Ca²⁺), lesão de nervo laríngeo recorrente (rouquidão)

Crise tireotóxica — tratamento urgente:

• Propiltiouracil 600 mg loading → 250 mg q4h VO/SNG (PTU na crise porque inibe conversão T4→T3)
• Iodo (solução de Lugol ou SSKI) — MAS SOMENTE APÓS 1-2h do PTU (iodo estimula síntese se dado antes do PTU)
• Propranolol IV
• Dexametasona (inibe conversão periférica T4→T3 e pode ter benefício imunossupressor)
• Suporte: hidratação, antitérmicos (paracetamol — não salicilatos, que deslocam T4 de TBG)

Perguntas frequentes sobre tireóide e hormônios tireoidianos