Histamina, receptores H1-H4: anti-histamínicos, ranitidina, omeprazol e tratamento da anafilaxia

Histamina: síntese, armazenamento, liberação e receptores H1-H4

Histamina — amina biogênica derivada do aminoácido histidina:

• Síntese: L-Histidina → (histidina descarboxilase, HDC; cofator piridoxal-5'-fosfato) → Histamina
• Armazenamento: mastócitos e basófilos (alta concentração em grânulos citoplasmáticos) + células enterocromafim-like (ECL) do estômago + neurônios histaminérgicos (hipotálamo)
• Mastócitos: residem em tecidos (pele, mucosas, pulmão, TGI). Ativação:

- IgE-mediada: alérgeno → IgE ligada a FcεRI → ligação cruzada → desgranulação → histamina + triptase + prostaglandinas + leucotrienos + citocinas - Não-IgE: temperatura, pressão física, opioides morfina/codeína, vancomicina ("red man syndrome"), contraste iodado - C3a, C5a (complemento): desgranulam mastócitos diretamente

Receptores de Histamina — 4 tipos, todos GPCRs:

H1 — Gq → PLC → IP3 + DAG → Ca²⁺:

• Localização: músculo liso bronquial (contração → broncoespasmo), endotélio vascular (vasodilatação via NO), SNP, TGI (↑ motilidade), mastócitos (autocrino)
• Respostas H1: prurido, urticária, broncoespasmo, vasodilatação, hipotensão (anafilaxia), edema (↑ permeabilidade vascular)
• Anti-H1 de 1ª geração: difenidramina (Benadryl®), clorfeniramina, prometazina, hidroxizina — lipofílicos, penetram SNC, sedantes; antagonismo muscarínico (boca seca, retenção urinária, visão turva); usados em: sono, cinetose, prurido agudo, antieméticos (prometazina) — efeitos anticolinérgicos problemáticos em idosos
• Anti-H1 de 2ª geração (não-sedativos): cetirizina (Zyrtec®), loratadina (Claritin®), desloratadina (Clarinex®), fexofenadina (Allegra®), bilastina, rupatadina — hidrofílicos, baixa penetração no SNC; sem sedação significativa; sem efeitos anticolinérgicos

- Cetirizina: metabolismo renal; 10 mg/dia; mínima sedação (mais que loratadina) - Loratadina: hepática (CYP3A4/2D6); 10 mg/dia; praticamente sem sedação; metabolito ativo = desloratadina - Fexofenadina: não metabolizada; excreção biliar/renal; 60 mg 2x ou 180 mg 1x; mínima sedação - Levocetirizina (Xyzal®): R-enantiômero da cetirizina, mais potente

H2 — Gs → ↑ cAMP → PKA:

• Localização: células parietais gástricas (principal), coração (↑ FC — minor), mastócitos (feedback negativo)
• H2 em células parietais → ativa H+/K+-ATPase (bomba de prótons) → secreção ácida
• Anti-H2: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina (ver abaixo)

H3 — Gi → ↓ cAMP:

• Autorreceptor pré-sináptico nos neurônios histaminérgicos → feedback negativo (inibe liberação de histamina)
• No SNC: modulação de sono, apetite, cognição; H3 antagonistas em pesquisa para narcolepsia (pitolisant — H3 antagonista/agonista inverso, aprovado Europa e EUA para narcolepsia/hipersonia)

H4 — Gi:

• Células imunes (mastócitos, eosinófilos, neutrófilos)
• Papel em quimiotaxia e inflamação crônica; alvo de pesquisa para asma e dermatite atópica

Anti-H2, IBPs e DRGE: ranitidina, famotidina, omeprazol, esomeprazol e lansoprazol

Anti-H2 (Antagonistas de Receptor H2):

Mecanismo: competição reversível com histamina por H2 em células parietais → ↓ secreção de ácido basal e estimulada (refeição, gastrina, ACh também estimulam ácido via H2)

Cimetidina (Tagamet®) — 1º anti-H2 (1977, Sir James Black — Nobel):

• Múltiplas interações medicamentosas (inibe CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) — praticamente abandonada
• Efeitos anti-androgênicos (bloqueia receptor de androgênio): ginecomastia em homens

Ranitidina (Zantac®) — recall FDA 2019-2020:

• Retirada do mercado mundial em 2019-2020 por contaminação com NDMA (N-nitrosodimetilamina) — provável carcinogênico; NDMA se acumulava na ranitidina à temperatura ambiente e durante armazenamento
• Ranitidina NÃO está mais disponível

Famotidina (Pepcid®) — anti-H2 mais potente disponível:

• Sem interações CYP significativas; sem efeito antiandrogênico
• 20-40 mg/dia; ajuste em DRC (excreção renal)
• Uso: DRGE, úlcera péptica, Síndrome de Zollinger-Ellison (junto com IBP na dose alta)
• DRGE em gravidez: famotidina é considerada segura e frequentemente usada

Nizatidina (Axid®): disponível alguns mercados; similar à famotidina

IBPs — Inibidores da Bomba de Prótons — muito mais potentes que anti-H2:

Mecanismo único: pró-droga ácida-ativada → acumula em canalículo secretório das células parietais (pH muito ácido) → ativa em ácido sulfenamido → liga COVALENTEMENTE e irreversivelmente à H+/K+-ATPase (bomba de prótons) → inibição da bomba até novas bombas serem sintetizadas (24-48h)

• Inibição de TODAS as vias de secreção ácida (histamina, ACh, gastrina) — não apenas H2
• Para máxima eficácia: tomar 30-60 min antes da refeição (bombas de prótons ativadas durante refeição)

IBPs disponíveis:

• Omeprazol (Losec® / Prilosec® / genérico): protótipo; 20-40 mg/dia; metabolismo por CYP2C19 (polimorfismos: PMs→mais eficácia; UMs→menos) e CYP3A4; interação com clopidogrel (CYP2C19) — controvérsia; pantoprazol preferido com clopidogrel
• Esomeprazol (Nexium® — AstraZeneca): S-enantiômero do omeprazol; maior biodisponibilidade (~13% melhor); 20-40 mg/dia
• Lansoprazol (Prevacid®): 15-30 mg/dia; disponível em formulação granulada para dissolução
• Pantoprazol (Protonix® / Tecta®): menos interações CYP; IV disponível → uso intra-hospitalar; 40-80 mg/dia
• Rabeprazol: metabolismo independente de CYP2C19 (via via não enzimática) → mais previsível em PMs/UMs
• Dexlansoprazol (Dexilant®): formulação de liberação dual → atingindo pico plasmático em 2h + 5h → cobertura prolongada

Indicações de IBPs:

1. DRGE (Doença do Refluxo Gastroesofágico): 1ª linha; 8-12 semanas de tratamento; uso crônico em esofagite erosiva, Esôfago de Barrett; a dose mais baixa eficaz por menor tempo possível
2. Úlcera péptica (gástrica e duodenal): 4-8 semanas; erradicação de H. pylori se presente (triplice terapia: IBP + claritromicina + amoxicilina por 14 dias — ou quadrupla com bismuto se resistência)
3. Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma): doses altas de IBP
4. Úlcera por AINEs: IBP profilático em pacientes de risco (idosos, história de úlcera, corticoide+AINE simultâneo)
5. Hemorragia digestiva alta: IBP IV (pantoprazol 80 mg bolus + 8 mg/h infusão) após endoscopia com tratamento hemostático

Efeitos adversos dos IBPs (uso crônico):

• Hipomagnesemia (reduz absorção de Mg²⁺ intestinal — manifesta após 1 ano+; risco de arritmia, tetania)
• Deficiência de vitamina B12 (ácido necessário para liberação de B12 de proteínas dietéticas)
• Fraturas osteoporóticas (meta-análises: RR 1.1-1.3 — modesto, mecanismo incerto; talvez hipocloridria → menos cálcio absorvido)
• Infecção por Clostridioides difficile (hipocloridria → menos barreira antimicrobiana)
• Nefrite intersticial aguda: rara mas descrita com IBPs (principalmente omeprazol, lansoprazol)
• Hiperplasia de células ECL: normalmente benigna
• Interação clopidogrel: omeprazol inibe CYP2C19 → menos ativação de clopidogrel → possível redução de efeito antiagregante (usar pantoprazol quando necessário)

Anafilaxia: reconhecimento, adrenalina e manejo de emergência

Anafilaxia — reação alérgica sistêmica grave, potencialmente fatal:

Definição: reação de hipersensibilidade grave e súbita envolvendo pelo menos 2 sistemas orgânicos após exposição ao alérgeno, ou hipotensão isolada após exposição conhecida

Mecanismo IgE-mediado (Type I hypersensitivity):

1. 1ª exposição ao alérgeno → sensibilização (IgE específica produzida por células B, facilitadas por IL-4/IL-13 de Th2 → IgE se liga a FcεRI nos mastócitos e basófilos — "armando" o sistema)
2. 2ª exposição → alérgeno liga 2 moléculas de IgE → ligação cruzada → agregação de FcεRI → ativação de tirosinas quinases → desgranulação
3. Histamina, triptase, leucotrienos (LTC4/D4/E4), prostaglandinas → vasodilat ação sistêmica, ↑ permeabilidade vascular, broncoespasmo
4. Fase tardia (4-8h): citocinas → recrutamento de eosinófilos → inflamação prolongada (efeito bifásico de anafilaxia — 5-20% dos casos)

Causas de anafilaxia:

• Alimentos: amendoim (mais comum na infância nos EUA/UK), crustáceos, peixes, castanhas, leite, ovo, trigo
• Venenos de insetos: abelhas, vespas (mais comum em adultos)
• Medicamentos: beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas) — mais comuns farmacológicos; AINEs (via ciclo-oxigenase — pode ser não-IgE); contraste iodado; quimioterapia (taxanos, platina)
• Látex: profissionais de saúde, crianças com espinha bífida
• Idiopática: nenhum alérgeno identificado em 30-40%

Critérios clínicos de anafilaxia (qualquer um de 3 cenários):

1. Início agudo + pele/mucosa AFETADA + ≥1 de: comprometimento respiratório ou hipotensão
2. ≥2 dos seguintes após exposição suspeita: pele/mucosa; respiratório; cardiovascular; gastrointestinal
3. Hipotensão após exposição a alérgeno CONHECIDO

Apresentação: urticária/angioedema (90%), dispneia/broncoespasmo/estridor, hipotensão, taquicardia, náusea/vômito, angioedema de via aérea (glote/laringe — emergência!), colapso cardiovascular

TRATAMENTO DA ANAFILAXIA — adrenalina é a pedra angular:

1. Adrenalina IM (PRIMEIRA MEDIDA, IMEDIATA) — não há contraindicação absoluta na anafilaxia:

• Dose: 0.3-0.5 mg de adrenalina 1:1000 (solução de 1 mg/mL) IM na face antero-lateral da coxa (vasto lateral)
• Crianças: 0.01 mg/kg, máximo 0.5 mg
• Pode repetir a cada 5-15 min se sem resposta
• Por que IM na coxa? Maior absorção e pico plasmático mais rápido que IM glúteo ou SC
• Autoinjectors (EpiPen®, Jext®, Emerade®): 0.3 mg adulto, 0.15 mg pediátrico — kit de emergência para pacientes alérgicos conhecidos; TODOS devem carregar 2 autoinjectors (eficácia da segunda dose se primeira falha)
• Mecanismo da adrenalina: α1 → vasoconstrição → ↑ PA (combate hipotensão e angioedema de glote); β2 → broncodilatação; β1 → ↑ inotropismo

2. Decúbito dorsal + elevação dos MMII (se hipotensão):

• Não sentar — redistribui sangue para extremidades; reduz mortalidade em anafilaxia com hipotensão

3. O₂ suplementar: máscara facial de alto fluxo (10-15 L/min); preparar para intubação orotraqueal ou cricotireoidotomia se angioedema grave de via aérea

4. Acesso venoso + Fluidos: soro fisiológico 0.9% 500-1000 mL IV rápido se hipotensão

5. Anti-histamínicos e corticosteroides (ADJUVANTES — NÃO substituem adrenalina): Difenidramina (anti-H1) + ranitidina/famotidina (anti-H2): controlam urticária e prurido, mas não previnem angioedema de via aérea ou hipotensão; efeito tardio (>1h)

• Hidrocortisona 200-300 mg IV ou metilprednisolona 125 mg IV: previne reação bifásica tardia; efeito em horas

6. Observação hospitalar por 4-8h (ou 24h se grave): reação bifásica ocorre em 5-20% (exacerbação 4-12h após resolução inicial)

Angioedema hereditário (AEH) — NÃO é mediado por IgE/histamina → anti-histamínicos e adrenalina têm eficácia limitada:

• Deficiência/disfunção de C1-inibidor → bradicinina acumula → angioedema
• Tratamento agudo: icatibant (Firazyr®) — antagonista de receptor de bradicinina B2; C1-inibidor concentrado (Berinert®/Ruconest®); plasma fresco congelado
• Profilaxia de longo prazo: lanadelumabe (Takhzyro® — anticorpo anti-calicreína), berotralstat (Orladeyo®)
• Andrógenos atenuados (danazol) — reduzem frequência de crises (mecanismo via ↑ C1-inib)

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Perguntas frequentes sobre anti-histamínicos, IBPs e anafilaxia