Haloperidol, clozapina, risperidona, olanzapina e aripiprazol — antipsicóticos típicos e atípicos em esquizofrenia: vias dopaminérgicas e efeitos extrapiramidais

Dopamina e vias dopaminérgicas — o fundamento da farmacologia dos antipsicóticos

Dopamina é um neurotransmissor catecolaminérgico sintetizado nos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo (substância negra e área tegmentar ventral — VTA) e age em receptores D1-D5 (família acoplada a proteína G):

• D1, D5 (família D1-like): acoplados a Gs → aumentam cAMP; pós-sinápticos
• D2, D3, D4 (família D2-like): acoplados a Gi → reduzem cAMP; pós-sinápticos e auto-receptores pré-sinápticos

4 vias dopaminérgicas e suas funções (e o que acontece quando bloqueadas pelos antipsicóticos):

1. Via mesolímbica (VTA → núcleo accumbens, amígdala, hipocampo):

- Função: recompensa, motivação, comportamento emocional, processamento de salience - Na esquizofrenia: hiperatividade desta via → sintomas positivos (alucinações, delírios, pensamento desorganizado) - Bloqueio de D2 mesolímbico → efeito antipsicótico desejado → redução de sintomas positivos

1. Via mesocortical (VTA → córtex pré-frontal):

- Função: funções executivas, cognição, planejamento, atenção, memória de trabalho - Na esquizofrenia: hipoatividade desta via → sintomas negativos (embotamento afetivo, alogia, avolição, anedonia) e déficits cognitivos - Bloqueio de D2 mesocortical pelos antipsicóticos → piora dos sintomas negativos e cognitivos — problema central dos antipsicóticos típicos

1. Via nigroestriatal (substância negra compacta → estriado — putamen e caudado):

- Função: controle motor extrapiramidal (iniciação, regulação e suavização de movimentos) - Normal: dopamina equilibra acetilcolina no estriado - Bloqueio de D2 nigroestriatal → desequilíbrio: excesso de ACh relativo → efeitos extrapiramidais (EPS = extrapyramidal symptoms): distonia aguda, parkinsonismo por droga, acatisia, discinesia tardia

1. Via tuberoinfundibular (núcleo arqueado do hipotálamo → hipófise):

- Função: dopamina inibe tonicamente a secreção de prolactina pelas células lactotróficas da hipófise anterior - Bloqueio de D2 tuberoinfundibular → hiperprolactinemia → galactorreia, amenorreia, ginecomastia, disfunção sexual, osteoporose em longo prazo

Hipótese dopaminérgica da esquizofrenia: excesso de dopamina mesolímbica → sintomas positivos; déficit de dopamina mesocortical → sintomas negativos e cognitivos. Limitações: a realidade é mais complexa (glutamato/NMDA, serotonina, GABA, neuregulin-1, processos inflamatórios etc.); porém, a hipótese dopaminérgica justifica o mecanismo dos antipsicóticos disponíveis

Ocupação de receptor D2 e resposta terapêutica:

• Estudos de neuroimagem (PET scan): antipsicóticos eficazes ocupam 60-80% dos receptores D2 estriatais
• >80% de ocupação: sem aumento de eficácia + aumento dramático de EPS
• Clozapina: ocupa apenas 40-60% de D2 mesmo em doses terapêuticas + alta ocupação de outros receptores (5-HT2A, H1, α1, M1) → explica perfil atípico (ver seção específica)

Antipsicóticos típicos (1ª geração) — haloperidol, clorpromazina e cuidados com EPS

Antipsicóticos típicos (1ª geração / convencionais):

• Descobertos acidentalmente: clorpromazina (Amplictil® — Sanofi) foi sintetizada como anti-histamínico em 1950 → Henri Laborit observou sedação sem perda de consciência → testada por Delay e Deniker em Paris em psicóticos (1952) → revolução psiquiátrica (antes: contenção física e eletrochoque como únicos tratamentos)
• Mecanismo: bloqueio potente e predominante de D2 em todos os sistemas dopaminérgicos
• Dois tipos de antipsicóticos típicos: (1) Alta potência (menor dose necessária, mais EPS, menos sedação): haloperidol, trifluoperazina, flufenazina; (2) Baixa potência (maior dose necessária, mais sedação, mais anticolinérgico, menos EPS): clorpromazina, tioridazina

Haloperidol (Haldol® — Janssen; genérico):

• Butirofenona; potência alta
• Dose: oral 0.5-20 mg/dia (psicose aguda: até 20+ mg/dia); IM de ação rápida (haloperidol decanoato = Haldol D®, IM depót a cada 4 semanas) para adesão
• Indicações: esquizofrenia; episódio maníaco agudo; psicose delirante; delirium agudo (hospitalar — haloperidol IV ou IM é o padrão); Tourette (reduz tiques); vômitos refratários (via D2 zona de gatilho quimiorreceptora)
• EPS são muito comuns com haloperidol (alta potência D2):

- Distonia aguda (horas a dias do início): espasmos musculares involuntários súbitos — pescoço (torcicolo espasmódico), olhos (crise oculógira — olhos virados), língua e laringe (laringoespasmo — urgência médica por risco de obstrução aérea), opisótono (dorso arqueado); incidência 10-20%, mais em jovens do sexo masculino; tratamento: biperideno 2 mg IM (anticolinérgico) → alívio em 5-10 min; difenidramina IM alternativa; prevenção em pacientes de risco: biperideno VO junto ao antipsicótico - Parkinsonismo por droga (dias a semanas): rígidade em roda denteada, bradicinesia, tremor de repouso (similar ao Parkinson, mas bilateral e causado pela droga); tratamento: biperideno, triexifenidil (anticolinérgicos); reduzir dose do antipsicótico; trocar para atípico - Acatisia (horas a semanas): sensação subjetiva insuportável de inquietação motora — paciente não consegue ficar parado, fica andando, extremamente disfórico; muito associada a não-adesão ao medicamento e até suicídio; tratamento: reduzir dose, trocar para atípico; propranolol 10-30 mg 3x/dia (o tratamento mais eficaz para acatisia), clonazepam, mirtazapina; anticolinérgicos SÃO eficazes na distonia/parkinsonismo mas NÃO na acatisia - Discinesia tardia (meses a anos de uso): movimentos involuntários repetitivos, principalmente orofaciais (mastigação, protusão de língua, grimaças) mas também membros e tronco; mecanismo: supersensibilização de receptores D2 (upregulation) por bloqueio crônico → quando o bloqueio não é completo (entre doses) → hiperatividade dopaminérgica; incidência 15-30% após uso prolongado de típicos; parcialmente irreversível — pode persistir mesmo após suspensão; tratamento: trocar para clozapina (mais eficaz); valbenazina (Ingrezza®) ou deutetrabenazina (Austedo®) — inibidores de VMAT2, reduzem dopamina pré-sináptica → aprovados FDA para discinesia tardia

• Síndrome neuroléptica maligna (SNM): emergência médica rara (0.01-0.02% com típicos, menos com atípicos) mas com mortalidade 10-20% sem tratamento; quadro fulminante de: febre alta (>38.5°C) + rigidez muscular intensa + alteração de consciência (agitação, obnubilação, coma) + instabilidade autonômica (taquicardia, PA flutuante, diaforese) + CPK muito elevada (rabdomiólise); tratamento: suspender imediatamente o antipsicótico; bromocriptina 2.5-10 mg 3x/dia (agonista dopaminérgico) ± dantroleno (relaxante muscular direto); suporte em UTI; resfriamento físico

Clorpromazina (Amplictil® — Sanofi; genérico):

• Fenotiazina de baixa potência; maior sedação, mais anticolinérgico (boca seca, constipação, retenção urinária, visão turva), mais α1 bloqueio (hipotensão postural), menos EPS que haloperidol
• Indicações: psicose aguda (quando sedação é necessária); vômitos (5-HT3 + D2 no CTZ); soluço intratável (via SC ou IM); pré-anestesia (historicamente)
• Toxicidades específicas: fotossensibilidade (rash solar); pigmentação acinzentada de pele e córnea com uso prolongado; agranulocitose (mais rara que clozapina mas descrita)
• Cloridrato de flufenazina e trifluoperazina: outros típicos de alta potência (menos usados atualmente)

Antipsicóticos atípicos (2ª geração) — clozapina, risperidona, olanzapina e aripiprazol

Antipsicóticos atípicos (2ª geração) — características gerais:

• Menor risco de EPS (exceto risperidona em doses altas)
• Menor hiperprolactinemia (exceto risperidona e paliperidona)
• Bloqueio 5-HT2A potente (serotonina) além de D2 → serotonina modula dopamina mesocortical → melhora sintomas negativos e cognitivos vs típicos
• Mais sedação, mais ganho de peso, mais risco metabólico (DM2, dislipidemia) que típicos

Clozapina (Leponex® — Novartis; genérico):

• O antipsicótico atípico original (sintetizado 1958, aprovado na Suíça 1971, retirado e reintroduzido em 1989 com protocolo de monitoramento)
• Perfil receptor único: fraco bloqueador de D2 + potente antagonista de D4, 5-HT2A, H1, α1, α2, M1/M2 → a combinação de baixa ocupação de D2 + alta 5-HT2A + alta M1 explica o perfil de menor EPS mas também a profusão de efeitos adversos
• O ÚNICO antipsicótico com eficácia documentada em esquizofrenia refratária (sem resposta a 2+ antipsicóticos de outras classes): CATIE, CUtLASS, estudos vs olanzapina → clozapina superior; deve ser tentada em qualquer paciente sem resposta adequada a 2 antipsicóticos
• Dose: início 12.5-25 mg/dia → titulação gradual (2-4 semanas) → doses terapêuticas 150-600 mg/dia (monitorar nível plasmático: 250-350 ng/mL para eficácia)
• AGRANULOCITOSE — risco fatal que exige protocolo obrigatório:

- Incidência: ~0.8% dos pacientes no 1º ano → risco cumulativo 1-2% com uso prolongado - Mecanismo: toxicidade idiossincrática de metabólito (nitrenium ion) sobre precursores mieloides + mediação imune - Protocolo de monitoramento hematológico obrigatório no Brasil (RENAME/Anvisa): hemograma SEMANAL no 1º ano, QUINZENAL no 2º ano, MENSAL a partir do 3º ano; interromper imediatamente se neutrófilos < 1500/μL - Clozapina só pode ser dispensada com hemograma atualizado (sistema de registro)

• Outras toxicidades da clozapina:

- Sedação intensa (anti-H1 + anti-α1 + anti-M1) - Sialorréia paradoxal (espera-se boca seca por anti-M, mas clozapina causa hipersalivação noturna por agonismo parcial M4 e ação em outros mecanismos) → hioescina sublingual ou ipratrópio nasal - Ganho de peso e síndrome metabólica (mais que qualquer outro antipsicótico) - Convulsões dose-dependentes (risco de 1-4% com doses altas — reduzir dose se convulsão; ácido valproico profilático em doses > 600 mg) - Taquicardia sinusal (agonismo α2 → reflexo simpático) - Miocardite e miocardiopatia (raros mas graves, especialmente no 1º mês — troponina, CK-MB semanal no 1º mês em alguns protocolos) - Íleo paralítico (anti-M — monitorar obstrução intestinal grave especialmente com opioides)

Risperidona (Risperdal® — Janssen; genérico) e Paliperidona (Invega® — Janssen — 9-OH-risperidona, metabólito ativo):

• Benzisoxazol; bloqueio potente de D2 + 5-HT2A; menor ação antimuscarínica que outros atípicos
• Dose: 2-8 mg/dia; doses ≥6 mg → risco de EPS aumenta muito (comportamento mais parecido com típicos nessa faixa)
• Maior hiperprolactinemia dos atípicos (bloqueio potente de D2 tuberoinfundibular, diferente de olanzapina e quetiapina que têm dissociação mais rápida)
• Paliperidona ER (Invega® ER): liberação controlada → 1x/dia → melhor adesão; Invega Sustenna® (IM mensal) e Invega Trinza® (IM trimestral): formulações de longa duração para adesão
• Risperdal Consta® (IM bimensal): 50 mg, 37.5 mg — risperidona de longa ação; 2x/mês

Olanzapina (Zyprexa® — Eli Lilly; genérico):

• Tienobenzodiazepínico; perfil receptor amplo: D2, D4, 5-HT2A, H1, M1, α1
• Dose: 10-20 mg/dia; Zyprexa IntraMuscular® (10 mg IM) para agitação aguda (mas NÃO combinar com lorazepam IM — risco de depressão respiratória e morte)
• Eficácia excelente em sintomas positivos e moderada em negativos; um dos mais eficazes no CATIE trial
• Síndrome metabólica é a principal preocupação: ganho de peso médio de 4-8 kg em 1 ano; alto risco de DM2 (síntese de glicogênio e lipogênese via anti-H1 hipotalâmico + ação em AMPK + resistência à insulina direta); monitorar glicose e lipídios a cada 3-6 meses
• Menos EPS e menos hiperprolactinemia que risperidona
• Zyprexa Relprevv® (pamoato de olanzapina IM 1x/mês): indicado para adesão; risco único de Post-Injection Delirium Sedation Syndrome (PDSS) — sedação intensa e delirium minutos a horas após injeção — requer observação de 3h após cada injeção

Quetiapina (Seroquel® — AstraZeneca; genérico):

• Dibenzotiazepina; dissociação rápida de D2 (fast off) → menos EPS, menos hiperprolactinemia; alta ação anti-H1 → sedação intensa
• Dose: 200-800 mg/dia (esquizofrenia); 100-400 mg/dia (bipolar); 50-100 mg/dia para insônia — uso off-label controverso (quetiapina é prescrita em doses baixíssimas para insônia em todo o mundo, mas não é indicação aprovada e expõe o paciente aos riscos metabólicos)
• Quetiapina XR (liberação estendida) 1x/dia: melhor adesão
• Indicada também em depressão bipolar (FDA), como adjuvante em depressão unipolar (FDA), mania, e na doença de Parkinson/demência de Lewy body com psicose (menor risco de piorar parkinsonismo por dissociação rápida de D2)

Aripiprazol (Abilify® — Otsuka; genérico) e Cariprazina (Reagila® — Gedeon Richter):

• Mecanismo único: agonista parcial de D2 (e D3) — diferente de todos os outros antipsicóticos que são ANTAGONISTAS de D2
• Agonismo parcial: em sistema dopaminérgico hiperativo (como mesolímbico na psicose) → aripiprazol compete com dopamina e reduz a estimulação net (ação antagonista funcional); em sistema dopaminérgico hipoativo (como mesocortical) → aripiprazol estimula parcialmente → melhora sintomas negativos e cognitivos
• Também antagonista 5-HT2A e agonista parcial 5-HT1A (propriedade ansiolítica adicional)
• Vantagens: sem ganho de peso significativo (peso-neutro); sem hiperprolactinemia (aripiprazol na verdade REDUZ prolactina — agonista parcial tuberoinfundibular); baixo risco EPS em doses normais
• Indicações: esquizofrenia, episódio maníaco, adjuvante em depressão (dose 2-15 mg como add-on ao ISRS), transtorno do espectro autista com irritabilidade (aprovado para crianças ≥6 anos)
• Dose esquizofrenia: 10-30 mg/dia
• Abilify Maintena® (IM mensal) e Aristada® (IM 1.5 ou 2 meses)
• Cariprazina: agonista parcial D2/D3 com alta afinidade D3 (mesolímbica/prefrontal) → específico para sintomas negativos de esquizofrenia (CARIPRAZINE Negative symptoms trials)

Ziprasidona (Geodon® — Pfizer; genérico); Lurasidona (Latuda® — Sumitomo):

• Ziprasidona: menor ganho de peso; risco de QTc prolongado (monitorar ECG); inibidor de recaptação de NE e 5-HT (acção adicional)
• Lurasidona: alta afinidade 5-HT7 (antidepressivo?) e 5-HT1A; indicada em esquizofrenia e depressão bipolar; sem ganho de peso; tomada com alimento ≥350 kcal (absorção dependente de comida)

Perguntas frequentes sobre antipsicóticos em esquizofrenia