Glutaminólise e metabolismo do câncer: como tumores 'viciam' em glutamina e como bloqueá-lo

O metabolismo do câncer: além do Efeito Warburg

Efeito Warburg (Otto Warburg, 1924): células tumorais preferem glicólise anaeróbica mesmo em presença de oxigênio (*aerobic glycolysis*) → produz lactato em vez de CO₂. Por décadas considerado a principal alteração metabólica do câncer.

Mas tumores precisam de muito mais que glicose para crescer:

• Macromoléculas: DNA (nucleotídeos), proteínas (aminoácidos), membranas (lipídios)
• Aminoácidos: especialmente glutamina e serina
• Antioxidantes: GSH para sobreviver ao estresse oxidativo

Glutamina é o aminoácido mais abundante no plasma (~500-800 μM) e o mais consumido por células tumorais em proliferação:

• Principal fonte de carbono para o ciclo de Krebs (TCA) quando glicose é completamente convertida em lactato
• Principal fonte de nitrogênio para síntese de nucleotídeos e aminoácidos não-essenciais
• Precursor de glutationa (GSH) via γ-glutamilcisteína sintese

Transportadores de glutamina: SLC1A5 (ASCT2) e SLC38A2 (SNAT2) são os principais em cânceres — superexpressos em melanoma, TNBC, NSCLC e outros.

MYC e glutaminólise: um dos mecanismos pelos quais MYC oncogene promove crescimento é induzindo glutaminólise — c-Myc upregula GLS (glutaminase), SLC1A5/ASCT2, GLS2 → células MYC-amplificado são especialmente dependentes de glutamina

Glutaminólise: do glutamato ao α-cetoglutarato

Cascade metabólica da glutaminólise:

1. Captação de Gln: ASCT2 (SLC1A5) — transporta Gln em troca de aminoácidos neutros
2. GLS/GLS2 (Glutaminase): converte Gln → Glu + NH₄⁺ nas mitocôndrias
3. GLUD1 (Glutamate dehydrogenase) ou Transaminases (GOT2, GPT2):

- GLUD: Glu → α-cetoglutarato + NH₄⁺ - Transaminases: Glu + oxaloacetato → α-cetoglutarato + aspartato

1. α-cetoglutarato entra no ciclo de Krebs → oxaloacetato → malato → citrato → CO₂ + ATP + NADH

Funções biossintéticas da glutaminólise:

• Nucleotídeos: aspartato (do Glu via GOT2) → síntese de AMP e GMP (via carbono); glutamina diretamente doa nitrogênio (N9, N3) para bases púricas
• Prolina, arginina: síntese via intermediários de glutamato
• Glutationa (GSH): γ-Glu-Cys-Gly — glutamato é o primeiro aminoácido da síntese de GSH
• Alanina: via GPT1, ALT → libera carbono via piruvato

Glutaminólise reoxidativa (em hipóxia e em células com mutação em IDH):

• α-cetoglutarato → processado em reverso no TCA (reductive carboxylation) → citrato → exportado → síntese de acetil-CoA para lipogênese
• Essencial em células com déficit de entrada mitocondrial de piruvato

Telaglenastat (CB-839) e inibidores de GLS

GLS (Glutaminase): enzima mitocondrial que catalisa Gln → Glu + NH₄⁺.

• Dois genes em humanos: GLS (GLS1/KGA/GAC) e GLS2 (LGA/GAB)
• GLS1 isoformas: KGA (kidney type, ativada por fosfato) e GAC (glutaminase C, mitocondrial mais ativa, pró-proliferativa)
• GLS1 é a forma predominante em cânceres

Telaglenastat (CB-839 — Calithera Biosciences):

• Inibidor alostérico oral de GLS1 (liga ao sítio de trimerização ativo)
• Inativa GLS1 GAC mais potentemente do que KGA
• Estudos fase 1/2:

- Em cânceres com mutações IDH1/2, KRAS, PIK3CA — selecionados por dependência metabólica - CB-839 + everolimus em RCC: parcialmente positivo - CB-839 + carfilzomibe em mieloma múltiplo: resposta adicional - CB-839 + talazoparibe em câncer de mama TNBC/BRCA-mutado: fase 2

• Resultados decepcionantes na maioria dos estudos fase 2 — problemas de seleção de pacientes e ausência de biomarcador preditivo robusto

Outros inibidores de glutaminólise:

• BPTES: inibidor de GLS1 (pré-clínico)
• 968: inibidor alostérico de GLS1 (mais potente que CB-839 em alguns sistemas)
• Inibidores de ASCT2 (SLC1A5): bloqueiam captação de Gln — GPNA, V-9302, anticorpos anti-ASCT2
• DON (diazo-oxo-norleucine) e análogos: análogos de glutamina que inibem múltiplas enzimas dependentes de Gln — RRx-001, DRP-104 em ensaios

Serina, one-carbon e outros aminoácidos na oncologia

Serina e metabolismo de carbono único (one-carbon):

• Serina é a principal doadora de carbono único para o metabolismo de folato → síntese de timidilato, purinas, S-adenosilmetionina
• Serina biossíntese de novo: glicose → 3-PG → pSer → Ser (via PHGDH, PSAT1, PSPH) — amplificada em melanoma, TNBC, câncer de mama HER2+
• PHGDH (fosfoglicerato desidrogenase): amplificado/superexpresso em ~16% dos melanomas e ~6% dos cânceres de mama
• Inibidores de PHGDH: NCT-502, PH-755 — em estudos pré-clínicos
• Deprivação de serina (dieta pobre em serina/glicina): combinação com quimioterapia em modelos animais

Arginina:

• Muitos tumores perdem ASS1 (Argininosuccinate Synthetase 1) — incapazes de sintetizar arginina de novo → arginine auxotrophs
• ADI-PEG20 (Pegargiminase): polietilenoglicol-arginine deiminase que degrada arginina → privação de arginina → morte de células ASS1-negativas; fase 3 em mesotelima e melanoma uveal (ATOMIC-MM)

Triptofano e imunossupressão via IDO:

• IDO1/TDO2 (Indoleamina 2,3-dioxigenase): converte triptofano → quinurenina → imunossupressão de células T (depleção de Trp + metabolitos ativos)
• Tumores superexpressam IDO1 → microambiente imunossupressor
• Epacadostat (INCB024360): IDO1-inibidor — combinação com pembrolizumabe (ECHO-301, fase 3 em melanoma): sem benefício → resultados decepcionantes

Conheça alvos metabólicos tumorais e inibidores do metabolismo cancerígeno em nosso catálogo.

Perguntas frequentes sobre metabolismo do câncer