Fisiologia renal e classificação dos diuréticos por segmento
Fisiologia da reabsorção tubular renal (base para entender os diuréticos):
O néfron reabsorve 99% dos 180L de filtrado glomerular diário, com diferentes transportadores em cada segmento:
- Túbulo Proximal (TP): reabsorve 65% do Na+ filtrado via NHE3 (trocador Na+/H+) + co-transportadores de glicose (SGLT2) + aminoácidos; antidrease carbônica gera H+ para o NHE3; iSGLT2 (dapagliflozina, empagliflozina) agem aqui
- Ramo Ascendente da Alça de Henle (NKCC2): reabsorve 25% do Na+ via NKCC2 (cotransportador Na-K-2Cl) — ÚNICO segmento impermeável à água → multiplica gradiente osmótico medular (mecanismo contracorrente) → permite produção de urina concentrada; furosemida e bumetanida agem aqui
- Túbulo Distal Inicial (NCC): reabsorve ~8% do Na+ via NCC (cotransportador Na-Cl); tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona) agem aqui
- Túbulo Coletor (célula principal): aldosterona → ENaC (canal epitelial de sódio) → reabsorção de Na+ e secreção de K+; antagonistas de aldosterona (espironolactona, eplerenona) e bloqueadores de ENaC (amilorida, triantereno) agem aqui
Classificação dos diuréticos:
- Inibidores de anidrase carbônica: acetazolamida (TP)
- Diuréticos de alça: furosemida, bumetanida, torasemida (NKCC2 na alça de Henle)
- Tiazídicos e tiazídicos-like: hidroclorotiazida (HCTZ), clortalidona, indapamida (NCC no túbulo distal inicial)
- Poupadores de potássio: espironolactona, eplerenona (anti-aldosterona) + amilorida, triantereno (bloqueadores de ENaC)
- Osmóticos: manitol (TP e coletor — não reabsorvido, cria osmose)
Furosemida (diurético de alça) — o mais potente e o mais usado na IC aguda
Furosemida (Lasix® — Sanofi/Aventis; genérico) — diurético de alça:
Mecanismo: inibe NKCC2 (cotransportador Na-K-2Cl) no ramo ascendente espesso da alça de Henle → impede reabsorção de Na+, K+, Cl- e Ca²+ → urina hipertônica bloqueada → elimina muito mais Na+ e água do que outros diuréticos (25% do Na+ filtrado passa sem ser reabsorvido)
Além do efeito tubular: furosemida tem efeito venodilatatório rápido (independente do efeito diurético) via ↑prostaglandinas → ↓pré-carga → alivia dispneia antes da diurese atingir pico
Farmacocinética: oral (biodisponibilidade ~60%, variável), IV (100%); início de ação: IV = 5 min, oral = 30-60 min; pico: IV = 30-60 min, oral = 1-2h; duração: 2-3h (IV) e 4-6h (oral); meia-vida ~2h
Indicações principais:
- IC descompensada (congestionamento pulmonar e periférico): furosemida IV = 1ª linha; dose 40-200 mg IV; em pacientes que já usam furosemida oral, dose IV deve ser pelo menos igual à oral dose equivalente; infusão contínua de furosemida (vs bolus) — DOSE-CHF trial: sem superioridade clara da infusão; DOSE trial 2011 (Felker, NEJM): estratégia de dose alta vs dose baixa — sem diferença em mortalidade/IRA mas dose alta → mais diurese e alívio de sintomas; furosemida oral para manutenção
- Edema nefrótico (proteinúria maciça → hipoalbuminemia → edema): diuréticos de alça são 1ª linha (furosemida + albumina IV em hipoalbuminemia grave pode melhorar resposta diurética)
- Edema cirrótico (ascite): combinação furosemida 40 mg + espironolactona 100 mg 1x/dia (manter proporção 40:100 para preservar normokalemia); espironolactona é o mais eficaz na ascite cirrótica pois antagoniza o hiperaldosteronismo secundário da cirrose
- Hipercalcemia sintomática: furosemida IV aumenta excreção de Ca²+ (NKCC2 também transporta Ca²+) — após hidratação agressiva; hoje ZOL (zoledronato) é mais eficaz para hipercalcemia maligna
- Hipertensão resistente: adicionar diurético de alça quando TFG <30 mL/min (tiazídicos perdem eficácia abaixo dessa TFG)
Efeitos adversos e desequilíbrios eletrolíticos:
- Hipocalemia (K+ baixo): mais comum e perigoso — furosemida excreta K+ no coletor (mais Na+ chega ao coletor → ENaC estimulado → mais secreção de K+ e H+); hipocalemia → arritmias (especialmente se + digoxina ou QT prolongado); monitorar K+ regularmente; suplementar KCl oral ou IV se K+ < 3.5 mEq/L
- Hipomagnesemia: rara mas agrava hipocalemia (Mg²+ baixo → K+ não retém célula); suplementar Mg se necessário
- Hiponatremia: diluicional ou perda de Na+ > perda de água (rara com furosemida isolada, mas possível com restrição hídrica excessiva)
- Alcalose metabólica hipoclorêmica: Na+ e Cl- perdidos → rim compensa retendo HCO3- → pH sobe
- Ototoxicidade: zumbido e perda auditiva sensorineural reversível (inibição de NKCC1 no ouvido interno); risco aumentado: doses altas IV rápidas, aminoglicosídeos concomitantes, IR grave; infundir lentamente (≤4 mg/min)
- Hiperuricemia: furosemida compete com ácido úrico na secreção tubular → acúmulo de ácido úrico → crise de gota
- Hiperglicemia: discreta; mecanismo incerto (talvez hipocalemia afete secreção de insulina)
- Nefrotoxicidade em volume: furosemida em depleção de volume pode causar IRA pré-renal
- Resistência diurética: pacientes em uso crônico de altas doses de furosemida podem desenvolver resistência (hipertrofia das células tubulares distais que compensam aumentando NCC) → solução: adicionar tiazídico (bloqueio sequencial do néfron) OU aumentar dose de furosemida
Bumetanida e torasemida são alternativas; torasemida tem biodisponibilidade oral mais previsível (~80%) e maior meia-vida → prefere-se em alguns pacientes com IC com absorção irregular
Espironolactona, eplerenona e tiazídicos — poupadores de K+ e diuréticos da hipertensão
Espironolactona (Aldactone® — Pfizer; genérico) — antagonista de aldosterona (poupador de potássio):
Mecanismo: antagonista competitivo dos receptores de mineralocorticoides → bloqueia efeitos da aldosterona no túbulo coletor (sem ligação, ENaC não é upregulado) → menos reabsorção de Na+ + menos excreção de K+ e H+ → diurese suave + POUPADOR de K+
Também bloqueia outros receptores de esteroides (receptor de andrógeno e progesterona) → efeitos hormonais (ver efeitos adversos)
Indicações:
- Insuficiência cardíaca com FE reduzida: RALES trial (Pitt 1999, NEJM) — espironolactona 25 mg/dia em IC NYHA III-IV com FE ≤35% → redução de 30% de mortalidade vs placebo; mecanismo: além de diurético, espironolactona antagoniza fibrose miocárdica e vascular induzida pela aldosterona
- IC pós-IAM com disfunção sistólica: EPHESUS trial (Pitt 2003, NEJM) — eplerenona (análogo seletivo) em IAM + disfunção sistólica → ↓mortalidade 15%
- Ascite cirrótica: 100-200 mg/dia + furosemida; mais eficaz que furosemida isolada por antagonizar hiperaldosteronismo secundário da cirrose; 100 mg espiro = 40 mg furosemida em cirrose
- Hiperaldosteronismo primário (adenoma de Conn, hiperplasia adrenal bilateral): diagnóstico: aldosterona/renina ratio elevado; tratamento médico com espironolactona enquanto se aguarda cirurgia (ou definitivamente em hiperplasia)
- Hipertensão resistente (4ª droga na hipertensão não-controlada com 3 agentes): efetiva em reduzir PA em hiperaldosteronismo oculto
- Edema: genérico para retenção de líquidos
Doses: 12.5-50 mg/dia (IC); 100-400 mg/dia (ascite, hiperaldosteronismo); dose única diária
Efeitos adversos:
- Hipercalemia (K+ alto): o maior risco — espironolactona + iECA/ARA + IR = risco elevado; monitorar K+ 1 semana após início; RALES: casos de hipercalemia e morte foram relatados em prática real quando não se monitora K+; contraindicada se K+ basal ≥5.0 mEq/L ou TFG <30 mL/min
- Ginecomastia e mastalgia (em homens): espironolactona bloqueia receptor de andrógeno → efeitos antiandrogênicos → desenvolvimento de tecido mamário (ocorre em 10-20% dos homens); a eplerenona é mais seletiva para receptor mineralocorticoide → menos ginecomastia (preferida em homens quando tolerabilidade importa)
- Distúrbios menstruais (mulheres): bloqueio de receptor de progesterona e andrógeno → sangramento irregular
- Hipotensão: especialmente se combinado com outros anti-hipertensivos
- Acidose metabólica hipercalêmica (inibição de secreção de H+)
Eplerenona (Inspra® — Pfizer) — antagonista seletivo de receptor mineralocorticoide:
- 25-100 mg/dia; mais seletivo que espironolactona → menos efeitos hormonais (ginecomastia < 1%)
- Metabolismo CYP3A4 → interações (cetoconazol, eritromicina = contraindicados)
- Indicações: pós-IAM com disfunção sistólica (EPHESUS), IC (EMPHASIS-HF para IC NYHA II — redução de mortalidade/hospitalização)
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Hidroclorotiazida (HCTZ) (genérico amplamente) e clortalidona (Higrotona® / genérico) — tiazídicos:
Mecanismo: inibem NCC (cotransportador Na-Cl) no túbulo distal → menos reabsorção de Na+; diferente da furosemida, os tiazídicos AUMENTAM reabsorção de Ca²+ (NCC compete com Ca²+; sem NCC, mais Ca²+ é reabsorvido) → úteis em hipercalciúria e nefrolitíase cálcica
Indicações:
- Hipertensão (1ª linha — diurético tiazídico): especialmente na população afro-americana e em idosos; clortalidona preferida sobre HCTZ (meia-vida 45h vs 8-12h — cobertura de 24h mais confiável; estudo ALLHAT favoreceu clortalidona)
- Insuficiência cardíaca: menos usados que furosemida; metolazona (tiazídico especial que funciona mesmo em IR) + furosemida = combinação para resistência diurética grave
- Litíase cálcica recorrente (nefrolitíase): tiazídico reduz Ca²+ urinário → menos formação de cálculos
- Diabetes insipidus nefrogênico (paradoxo tiazídico): tiazídico → depleção de volume → mais proximal → menos água livre chega ao coletor → urina menos diluída (paradoxalmente concentra a urina no DI nefrogênico)
Efeitos adversos tiazídicos:
- Hipocalemia (< que furosemida mas real) + hipomagnesemia
- Hiperglicemia e resistência à insulina (importante — ALLHAT: clortalidona associada a maior desenvolvimento de DM2 vs amlodipina; mas benefício cardiovascular de PA controlada supera o risco metabólico)
- Hiperuricemia (gota em predispostos)
- Hipercalcemia (aumento de reabsorção de Ca²+ — oposto da furosemida)
- Hiponatremia (especialmente em idosas — potencialmente grave; tiazídicos causam mais hiponatremia que diuréticos de alça pois prejudicam capacidade de excretar água livre)
- Hiperlipidemia leve (tiazídicos aumentam LDL e TG levemente)
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Acetazolamida (Diamox® — Pfizer; genérico):
- Inibidor de anidrase carbônica (CA-II e CA-IV nos túbulos proximais): sem CA, menos H+ é gerado → menos NHE3 ativo → menos reabsorção de Na+ + HCO3-; mais HCO3- e Na+ na urina → diurese leve com acidose metabólica
- Indicações: (1) Glaucoma (CA no corpo ciliar gera humor aquoso — inibição de CA reduz produção de humor aquoso → ↓pressão intraocular); (2) Edema de altitude (profilaxia do mal de montanha — mecanismo: acidose metabólica → estimula ventilação → mais O2); (3) Epilepsia (adjuvante, especialmente tipos mioclônicos); (4) Alcalose metabólica refratária (forçar excreção de HCO3-); (5) Hidrocefalia de baixa pressão (reduz produção de LCR via CA no plexo coroide)
- Efeitos adversos: acidose metabólica, parestesias (sensação de formigamento nos dedos e pés — muito típica), litíase urinária (pH urinário alcalino → precipitação de fosfato de cálcio), hipokalemia moderada, sonolência