Fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino), aminoglicosídeos (gentamicina) e tetraciclinas (doxiciclina): mecanismos e resistência

Fluoroquinolonas: mecanismo via DNA girase e topoisomerase IV

Fluoroquinolonas (FQ) — antibióticos sintéticos que inibem enzimas topoisomerases bacterianas:

Alvo primário — topoisomerases do tipo II bacterianas:

• DNA girase (topoisomerase II bacteriana): heterotetrâmero GyrA₂GyrB₂; introduz superenrolamento negativo no DNA bacteriano → necessário para replicação, transcrição, reparo
• Topoisomerase IV: heterotetrâmero ParC₂ParE₂; desenovela DNA após replicação; desentrelaça cromossomos filhos durante divisão celular
• FQs formam complexo ternário FQ-DNA-topoisomerase → DNA "clivado" mas não re-ligado → quebra dupla da fita de DNA → morte celular bacteriana
• Gram-negativos: DNA girase = alvo primário; topoisomerase IV = secundário
• Gram-positivos (S. aureus, S. pneumoniae): topoisomerase IV = alvo primário; DNA girase = secundário

Estrutura e gerações das fluoroquinolonas:

• 1ª geração — ácido nalidíxico (1962): só gram-negativos urinários; resistência rápida; praticamente obsoleto
• 2ª geração — ciprofloxacino (1987), norfloxacino: fluoração em C-6 → maior potência; ciprofloxacino = protótipo; melhor espectro gram-negativo
• 3ª geração — levofloxacino, esparfloxacino: amplia gram-positivos e atípicos (pneumococo, Mycoplasma)
• 4ª geração — moxifloxacino, gemifloxacino: excelente gram-positivo, atípicos, alguns anaeróbios; metronidazol pode ser dispensável em algumas infecções respiratórias

Ciprofloxacino (Cipro®):

• 500-750 mg VO q12h; 200-400 mg IV q8-12h; biodisponibilidade oral excelente (~70-80%) → oral = IV para ITU/infecções sistêmicas
• Espectro: excelente gram-negativo incluindo Pseudomonas aeruginosa (única FQ oral com boa atividade anti-Pseudomonas), Enterobactérias, Haemophilus, Neisseria, Salmonella, Shigella; gram-positivos: fraco (S. aureus, S. pneumoniae — não usar como monoterapia para pneumonia comunitária)
• Indicações: ITU complicada e pielonefrite, prostatite, diarreia infecciosa (Shigella, Salmonella typhi, Campylobacter — atenção: resistência crescente), antraz (Bacillus anthracis pós-exposição), gonorreia (resistência crescente — ceftriaxona preferida), osteomielite/artrite por gram-negativo, infecções por Pseudomonas
• Não usar em: pneumonia comunitária (S. pneumoniae: fraco), infecções por MRSA (resistência intrínseca alta), meningite (penetra SNC mas menos que ceftriaxona para meningococo)

Levofloxacino (Levaquin®) — isômero L (ativo) da ofloxacino:

• 500-750 mg VO/IV 1x/dia (meia-vida 6-8h); menor dose em DRC
• Espectro: ampliado vs ciprofloxacino; S. pneumoniae (excelente — "respiratória" FQ); atípicos (Mycoplasma, Chlamydophila, Legionella); gram-negativos bons mas menos que ciprofloxacino para Pseudomonas
• Indicações: pneumonia comunitária grave (com cobertura de atípicos e pneumococo — ATS/IDSA guidelines: alternativa a β-lactâmico + macrolídeo), pneumonia nosocomial (com alguma atividade Pseudomonas), sinusite e DPOC exacerbada (reserva — não 1ª linha por pressão de seleção), ITU, pielonefrite, prostatite

Moxifloxacino (Avelox®):

• 400 mg VO/IV 1x/dia; excelente para anaeróbios + atípicos + pneumococo
• NÃO para ITU (excreção fecal > urinária → não atingem concentração adequada na urina)
• Pneumonia comunitária, infecção intra-abdominal leve (com metronidazol substituível), tuberculose (MDR-TB — parte de regimes de resgate)

Efeitos adversos das fluoroquinolonas — FDA Black Box Warnings:

1. Tendinopatia e ruptura de tendão (risco 2-6x maior que não-FQ): Aquiles mais comum; risco maior em >60 anos, corticosteroide concomitante, transplantados renais; suspender se dor em tendão
2. Neuropatia periférica: parestesias, disestesias, fraqueza; pode ser permanente
3. Efeitos no SNC: insônia, cefaleia, convulsões (epilépticos; inibem GABA-A); evitar em história de epilepsia
4. Prolongamento de QT: moxifloxacino > levofloxacino > ciprofloxacino; cuidado com outros QT-prolongadores, hipocalemia, hipomagnesemia
5. Hipoglicemia: especialmente gatifloxacino (retirado), levofloxacino em diabéticos usando sulfonilureas — monitorar glicemia
6. Dissecting aneurysm of aorta: FDA 2018 — possível associação com aneurisma/dissecção aórtica; evitar em pacientes de alto risco
7. Artropatia em crianças: dano à cartilagem em animais jovens → geralmente evitar < 18 anos (exceto infecções por Pseudomonas em mucoviscidose, antraz, onde benefício supera risco)
8. Fotossensibilidade: evitar exposição solar excessiva (principalmente esparfloxacino)

Resistência às fluoroquinolonas:

• Mutações em gyrA/gyrB ou parC/parE: alteram sítio de ligação da FQ na topoisomerase; dupla mutação gyrA + parC = resistência de alto nível
• Bombas de efluxo: MexAB-OprM, MexCD-OprJ (Pseudomonas); AcrAB-TolC (Enterobactérias)
• Porinas: perda de OprD em Pseudomonas
• PMQR (Plasmid-Mediated Quinolone Resistance): genes qnr (protegem topoisomerase), aac(6')-Ib-cr (inativa FQ), qepA (efluxo); transferíveis horizontalmente → expansão epidêmica de resistência

Aminoglicosídeos: gentamicina, amicacina, tobramicina — bactericidas de pico

Aminoglicosídeos — antibióticos do ribossomo 30S, bactericidas concentração-dependentes:

Mecanismo:

• Uptake bacteriano em 3 fases: (1) Ligação eletrostática do aminoglicosídeo (policatiônico) à membrana externa (LPS, gram-negativos) ou ácido teicóico (gram-positivos); (2) Uptake Fase I energia-dependente (EDP-I): pequena quantidade entra, ligada ao ribossomo 30S, causa leituras erradas → proteínas aberrantes inserem-se na membrana → criam poros → EDP-II massivo; (3) EDP-II: grande influxo de aminoglicosídeo → ribossomos 30S sobrecarregados → parada de síntese proteica → morte rápida
• Subunidade 30S ribossomal: sítio A (sítio aminoacil); aminoglicosídeos ligam-se à alça h44 do 16S rRNA → induzem conformação "closed" do sítio A → incorporação de aminoácidos errados → proteínas defeituosas incluindo proteínas de membrana → poros → influxo maciço → morte
• Dependentes de concentração (Cmax/MIC): quanto mais alto o pico de concentração relativo ao MIC, maior o efeito bactericida; efeito pós-antibiótico prolongado (4-12h para gram-negativos)
• Justificativa para dose única diária (ODA — Once-Daily Aminoglycoside): dose única alta = pico alto (↑ eficácia) + vale baixo (↓ nefrotoxicidade por depleção de aminoglicosídeo do túbulo proximal antes da próxima dose)

Espectro:

• Gram-negativos aeróbios: Pseudomonas, Enterobactérias (E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter) — principais indicações
• Sinergismo com beta-lactâmicos ou glicopeptídeos para gram-positivos (enterococo, S. aureus): o beta-lactâmico danifica a parede celular → facilitando entrada do aminoglicosídeo
• ZERO atividade em anaeróbios (uptake é O₂-dependente — sem O₂, não entra) e em gram-positivos isoladamente (exceto quando combinado)

Principais aminoglicosídeos:

• Gentamicina: 5-7 mg/kg/dia IV ODA (dose única diária); 1-2 mg/kg q8h (dose múltipla em sinergismo); monitorar pico (>10 mg/L) e vale (<1 mg/L); infecções graves por gram-negativo, sinergismo em endocardite enterocócica (gentamicina 3 mg/kg/dia + ampicilina × 4-6 sem), pielonefrite
• Tobramicina: similar à gentamicina mas 2-4x mais ativo contra Pseudomonas; inalado (tobramicina inalação — TOBI®) para fibrose cística — reduz exacerbações, não erradica Pseudomonas; IV similar à gentamicina
• Amicacina: mais estável às aminoglicosídeo-modificadoras (AME — as enzimas de resistência mais comuns); reservada para organismos resistentes à gentamicina; 15-20 mg/kg/dia ODA; pico alvo 20-30 mg/L
• Neomicina/Paromomicina: não absorvidos sistemicamente → uso oral para descontaminação intestinal (cirurgia colorretal), encefalopatie hepática (reduz urease produtoras de amônia no cólon); paromomicina: leishmaniose visceral (injetável)
• Estreptomicina: 1ª aminoglicosídeo (descoberto 1943); tuberculose (agente de 2ª linha), brucelose, peste bubônica, tularemia

Efeitos adversos — os dois maiores: nefro e ototoxicidade:

1. Nefrotoxicidade (10-25% dos tratamentos): acúmulo no córtex renal (células do túbulo proximal endocitam aminoglicosídeos) → necrose tubular → IRA não-olígúrica; reversível ao suspender na maioria; fatores de risco: dose alta, duração prolongada, doença renal prévia, hipovolemia, vancomicina concomitante, AINES, anfotericina B; ODA (dose única diária) é MENOS nefrotóxica que doses múltiplas (permite depleção nos intervalos)
2. Ototoxicidade (2-25%):

- Cocleotoxicidade (perda auditiva, tinnitus): células ciliadas da cóclea (frequências altas primeiro); amicacina e neomicina são mais cocleotóxicos - Vestibulotoxicidade (vertigem, nistagmo, desequilíbrio): streptomicina e gentamicina mais vestibulotóxicos - IRREVERSÍVEL em graus variáveis → audiometria antes de cursos prolongados; estreptomicina = mais ototóxica historicamente

1. Bloqueio neuromuscular: raro; inibe liberação de ACh pré-sináptica + reduz sensibilidade da placa motora; risco com anestésicos, miastenia gravis; cálcio IV reverte

Monitoramento terapêutico (TDM) — aminoglicosídeos:

• ODA (dose única diária): nomograma de Hartford (concentração ~12h → nomograma definir frequência de dose); vale <1 mg/L antes da próxima dose → segurança renal
• Dose múltipla tradicional: pico (30-60 min após fim da infusão), vale (30 min antes da próxima dose); índice de monitoramento = pico/MIC ≥10 = eficácia; vale baixo = segurança

Tetraciclinas e doxiciclina: inibição do ribossomo 30S, espectro e usos modernos

Tetraciclinas — antibióticos do ribossomo 30S bacteriano, bacteriostáticos de amplo espectro:

Mecanismo:

• Entrada bacteriana: passagem pelas porinas da membrana externa (gram-negativos) como quelato Mg²⁺-tetraciclina
• Sítio de ação: subunidade 30S ribossomal — sítio A → impede ligação do complexo aminoacil-tRNA/EF-Tu/GTP ao sítio A → parada de tradução (adição de aminoácidos bloqueada) → bacteriostáticos (não bactericidas)
• A ligação é reversível → bacteriostáticos; requerem imunidade do hospedeiro para eliminação bacteriana (problemáticos em imunossuprimidos graves)

Espectro excepcionalmente amplo:

• Gram-positivos e gram-negativos (amplo espectro de base)
• Atípicos intracelulares: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis/psittaci/pneumoniae, Rickettsia, Coxiella burnetii, Ehrlichia, Anaplasma — bacterias que vivem intracelularmente onde outros antibióticos não penetram bem; tetraciclinas penetram facilmente nas células
• Borrelia burgdorferi (doença de Lyme)
• Mycobacterium (doxiciclina para algumas; mas não Mycobacterium tuberculosis)
• Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum (sífilis — em alergia a penicilina)

Tetraciclinas clássicas vs novas:

• Tetraciclina: oral; pouca relevância clínica atual por resistência e múltiplas doses
• Doxiciclina (Vibramicina®): a mais usada; 100 mg q12h (dose de ataque 200 mg no 1º dia); meia-vida longa (~18-22h); oral/IV; pouca excreção renal → SEGURA em DRC (diferente de aminoglicosídeos); NÃO quelatar com Ca²⁺ tanto quanto as outras tetraciclinas → pode ser tomada com leite (pequena interferência vs tetraciclina clássica)
• Minociclina: lipofílica (penetra SNC bem); usada para MRSA cutâneo (junto com TMP-SMX), Acinetobacter (in vitro), acne grave; 100 mg q12h
• Tigeciclina (Tygacil® — Pfizer): glicilciclina (subclasse de tetraciclina); contorna o principal mecanismo de resistência (bombas de efluxo tipo tet) e RPP (ribosomal protection proteins); espectro extremamente amplo: gram-positivo (MRSA, VRE), gram-negativo (ESBL, KPC parcialmente), anaeróbios; ZERO atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Proteus; IV somente; usada em IAS graves, SSTI por multirresistentes, pneumonia nosocomial por gram-negativos multirresistentes (exceto Pseudomonas)
• Omiduciclina, eravacliclina: novas aminometilciclinas; maior atividade; aprovadas para SSTI e CIAI

Principais indicações da doxiciclina:

1. Acne (primeira linha oral para acne moderada-grave): 50-100 mg/dia; anti-inflamatório + antibacteriano vs Propionibacterium acnes (Cutibacterium acnes)
2. Infecções por clamídia: uretrite não-gonocócica (100 mg q12h × 7 dias); pneumonia atípica
3. Ricketsioses: febre maculosa das Montanhas Rochosas, tifo (Rickettsia); única terapia eficaz; iniciar empiricamente — esperar confirmação é perigoso; pediatria (< 8 anos): exceção à regra de evitar tetraciclinas em crianças quando Rickettsia = suspeita (mortalidade alta sem tratamento)
4. Doença de Lyme: Borrelia burgdorferi; Lyme precoce: 100 mg q12h × 14-21 dias; profilaxia pós-picada Ixodes em área endêmica: 200 mg dose única < 72h (reduz 87% de conversão)
5. Malária: profilaxia e tratamento (com quinina); áreas multirresistentes; 100 mg/dia profilaxia → iniciar 1-2 dias antes de entrar em área endêmica, continuar 28 dias após saída
6. Doença de Lyme cardíaca, neuroborrelliose precoce: doxiciclina oral; tardia grave: ceftriaxona
7. DPOC exacerbação: Chlamydophila, Mycoplasma, H. influenzae — cobertura razoável com azitromicina (preferida) ou doxiciclina
8. Sífilis (2ª linha em alergia à penicilina): 100 mg q12h × 14 dias
9. Cólera: doxiciclina dose única 300 mg ou 100 mg q12h × 3 dias (reduz duração e excreção)
10. Melioidose, brucelose, tularemia: componente dos regimes de combinação

Efeitos adversos das tetraciclinas:

• Fototossensibilidade: rash solar → usar protetor e evitar sol (doxiciclina > tetraciclina > minociclina)
• Distúrbios GI: náusea, vômito, esofagite (tomar com copo cheio de água, não deitar por 30 min após — esofagite de contato)
• Deposição em tecidos em formação: Ca²⁺ quelação → depósito em ossos e dentes em formação → CONTRAINDICADO em gestantes e crianças < 8 anos (manchas dentárias, inibição de crescimento ósseo) — exceção: Rickettsia grave em qualquer idade
• Síndrome de Fanconi reversível: tetraciclina degradada (vencida) → tóxica para túbulo proximal
• Pseudotumor cerebri: hipertensão intracraniana benigna, cefaleia, papiledema — raro
• Interação alimentar: Ca²⁺, Fe²⁺, Mg²⁺, Al³⁺ (antiácidos) quelam tetraciclinas → reduzem absorção em 30-80%; doxiciclina é menos afetada mas ainda interação significativa; tomar 2h antes ou 4h depois de laticínios/suplementos
• Vestibulotoxicidade: minociclina → vertigem (mais que as outras; 3-4% das usuárias)

Perguntas frequentes sobre fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e tetraciclinas