Alvos dos antifúngicos — ergosterol, parede celular e mecanismos de ação
Por que os fungos são difíceis de tratar?
Fungos são eucariotos — suas células têm organelas membranosas, ribossomos 80S, metabolismo muito similar ao humano. Diferentemente das bactérias (procariotos com alvos únicos — parede de peptidoglicano, ribossomo 70S), os antifúngicos têm janela terapêutica muito mais estreita pois os alvos fúngicos são similares aos humanos. Os principais alvos que DIFEREM dos humanos:
- Ergosterol (membrana fúngica) vs colesterol (membrana humana): a membrana celular fúngica usa ergosterol (C28 esteroide com duplas ligações extras) em vez de colesterol (C27) → alvos dos azóis e da anfotericina B
- β-(1,3)-D-glucana (parede celular fúngica): polissacarídeo estrutural da parede celular de fungos (30-60% da parede de Candida e Aspergillus); mamíferos NÃO têm parede celular com β-glucana → alvo exclusivo das equinocandinas
- Timidilato sintase fúngica (alvo da 5-fluorocitosina — 5-FC / flucitosina): o antimetabólito 5-FC é convertido intracelularmente por citosina desaminase fúngica (ausente em mamíferos) em 5-fluorouracila → inibe timidilato sintase → sem síntese de DNA; usada apenas em combinação com anfotericina B (meningite criptocócica)
AZÓIS — Fluconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Isavuconazol:
Mecanismo: inibem o CYP51 fúngico (lanosterol 14α-demetilase → enzima CYP450 dos fungos que converte lanosterol em ergosterol) → acúmulo de lanosterol e intermediários metilados tóxicos → membrana fúngica sem ergosterol → alteração de fluidez e de proteínas de membrana → inibição de crescimento (FUNGISTÁTICO — não fungicida em Candida; fungicida em Cryptococcus em alguns contextos)
- O CYP51 fúngico tem estrutura diferente do CYP51 humano e afinidade muito maior pelos azóis → seletividade
- Os azóis TAMBÉM inibem CYP450s humanos em graus variáveis → MUITAS INTERAÇÕES farmacológicas
Fluconazol (Diflucan® — Pfizer; genérico):
- Triazol hidrofílico; excelente biodisponibilidade oral (> 90% — equivalente a IV, o IV raramente é necessário); penetra bem em LCR e olho
- Espectro: Candida albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis — SENSÍVEIS; C. glabrata — sensibilidade variável (muitos CRF); C. krusei — INTRINSECAMENTE resistente ao fluconazol; Cryptococcus neoformans — tratamento de manutenção (consolidação e profilaxia após anfotericina B)
- Indicações: candidíase oral/esofagiana, candidíase vaginal (dose única 150 mg VO), candidemia por C. albicans em pacientes estáveis (step-down após equinocandina ou em doença não grave), profilaxia em neutropênicos, meningite criptocócica (terapia de consolidação e manutenção após indução com anfotericina B + flucitosina)
- Dosagem: candida invasiva 400 mg/dia (loading 800 mg D1); candidíase vaginal 150 mg dose única; candidíase oral 150 mg/dia por 7-14 dias
- Interações (inibidor moderado-forte de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): varfarina (nível 2x — checar INR), fenitoína, tacrolimo, ciclosporina, estatinas, alprazolam, midazolam, carbamazepina, QTc com amiodarona/quinolona/macrolídeo
- Resistência crescente em C. glabrata (agora renomeada Nakaseomyces glabrata), C. auris (espécie emergente com resistência a múltiplos antifúngicos)
Voriconazol (Vfend® — Pfizer; genérico):
- Espectro MUITO mais amplo que fluconazol: ativo contra Aspergillus spp., C. krusei, C. glabrata, fungos dimórficos (Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces), Fusarium, Scedosporium
- Droga de ESCOLHA para aspergilose invasiva (substituiu anfotericina B como primeira linha — trial VORICONAZOLE, NEJM 2002: voriconazol superior a anfotericina B convencional na aspergilose invasiva, 52% vs 32% resposta completa/parcial + menor toxicidade)
- Farmacocinética não-linear (saturação de CYP2C19 que o metaboliza) → grande variabilidade interindividual; importante monitorar níveis (concentração-alvo: 1-5,5 μg/mL no vale)
- CYP2C19 polimorfismo: metabolizadores ultrarrápidos (8-15% de caucasianos, > 20% de asiáticos) → metabolizam voriconazol muito rápido → níveis insuficientes; metabolizadores pobres → acumulam → toxicidade
- Efeitos adversos únicos: distúrbios visuais (fotopsia — flashes, halos coloridos — em 30-40% dos pacientes; transitórios, ocorrem nos primeiros 30 min após dose, desaparecem com o tempo); fototoxicidade cutânea (exposição solar → queimaduras e no longo prazo → carcinoma espinocelular em transplantados usando voriconazol por anos); neurotoxicidade (confusão, alucinações visuais, encefalopatia — monitorar nível)
- Interações: inibidor fortíssimo de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 → tacrolimo, ciclosporina, sirolimo (reduzir dose em 50-70%), varfarina, fenitoína (bidirecional — fenitoína induz e inibe), rifampicina (contraindicada — reduz voriconazol 90%)
Posaconazol (Noxafil® — MSD): excelente cobertura de Aspergillus + Mucorales (Mucor, Rhizopus — os únicos azóis com atividade contra mucormicose); profilaxia em leucemia mieloide aguda (LMA) em remissão e transplante de células-tronco hematopoéticas (TCH) → referência do guideline IDSA como profilaxia de escolha em neutropenia grave
Isavuconazol (Cresemba® — Astellas): espectro similar ao posaconazol (Aspergillus + Mucorales); menos interações que voriconazol; sem prolongamento de QTc (diferente dos outros azóis); formulação IV e VO
EQUINOCANDINAS — Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina:
Mecanismo: inibem não-competitivamente a β-(1,3)-D-glucana sintase (FKS1/FKS2 genes) → sem síntese de β-glucana → parede celular fúngica sem estrutura → lise celular osmótica → FUNGICIDA contra Candida spp.
- A β-glucana sintase não tem homóloga em mamíferos → excelente seletividade e toxicidade mínima
- Só são parcialmente ativas contra Aspergillus (fungistáticas — a glucana é importante na ponta dos hifas em crescimento, não no corpo do hifa → atividade limitada à ponta em crescimento)
- SEM atividade contra Cryptococcus neoformans (que tem pouca β-glucana na parede → meningite criptocócica: não usar equinocandina)
- SEM atividade antiviral ou antibacteriana
Caspofungina (Cancidas® — MSD; genérico disponível em alguns países):
- 70 mg IV dose de ataque → 50 mg/dia IV; candidemia: escolha de primeira linha especialmente em pacientes graves, instáveis, com prior azol exposure, ou em UTI; eficácia superior ao fluconazol em candidemia grave (AUC maior e fungicida)
- Metabolizada no fígado (não CYP450 — reduz interações); ajustar em insuficiência hepática grave
- Efeitos adversos mínimos: histamina (flushing, prurido — infundir lentamente); elevação leve de LFTs
- Resistência de FKS (hotspot mutations em FKS1/FKS2) → equinocandina-resistente → emergindo em C. glabrata, C. auris
Micafungina (Mycamine® — Astellas): 100-150 mg/dia IV; indicação: candidemia, profilaxia em TCH; sem ajuste em IR Anidulafungina (Eraxis® — Pfizer): 200 mg ataque → 100 mg/dia IV; sem metabolismo hepático ou renal → sem ajuste de dose
ANFOTERICINA B — Ambisome® (anfotericina B lipossomal — Gilead), anfotericina B desoxicolato (convencional — genérico):
Mecanismo: liga-se ao ergosterol da membrana fúngica (maior afinidade pelo ergosterol que pelo colesterol — o diferencial de afinidade é a seletividade fúngica) → insere-se na membrana formando poros transmembrana → perda de controle de permeabilidade iônica → saída de K⁺, influxo de Na⁺ → morte celular → FUNGICIDA
Toxicidade da anfotericina B convencional (desoxicolato):
- Nefrotoxicidade: muito grave e dose-limitante; mecanismo: vasoconstricção da arteríola aferente + efeito direto nos túbulos → redução da TFG em 80% dos pacientes; geralmente reversível ao suspender mas pode deixar sequelas; prevenção: hidratação vigorosa com soro fisiológico 500-1000 mL IV antes de cada dose; nunca usar em desidratados
- Reações infusionais (fever and chills reaction): calafrios, febre, rigores durante/após infusão → pré-medicação: paracetamol + difenidramina + meperidina (para calafrios intensos) 30 min antes
- Hipocalemia e hipomagnesemia (perda renal tubular)
- Anemia normocítica (supressão de eritropoetina renal)
Anfotericina B lipossomal (L-AmB) — Ambisome®:
- Encapsulada em lipossoma fosfatidilcolina/DSPE → distribui preferencialmente para reticuloendotélio (fígado, baço, pulmão) onde os fungos se localizam → menor exposição renal → toxicidade renal muito menor que convencional
- Eficácia similar ou superior; dose 3-5 mg/kg/dia IV
- Indicações preferidas: aspergilose e mucormicose invasivas (+ voriconazol na aspergilose; + controle cirúrgico obrigatório na mucormicose); meningite criptocócica (indução: L-AmB 3 mg/kg/dia + flucitosina 25 mg/kg 6/6h por 2 semanas → consolidação: fluconazol 400 mg/dia por 8 semanas); Leishmania visceral (kala-azar); Candida refratária a equinocandina e azol
- Custo muito alto (R$ 2.000-5.000/dia — L-AmB no setor privado brasileiro); no SUS está disponível para indicações específicas