Lipogênese de novo e o paradoxo tumoral
Lipogênese de novo (DNL — *de novo lipogenesis*) é a síntese endógena de ácidos graxos a partir de acetil-CoA, principalmente derivado de glicose e glutamina. Em tecidos adultos normais, DNL está quase completamente suprimida — a dieta fornece lipídios suficientes.
No câncer, DNL é reativada massivamente:
- Células tumorais em proliferação precisam de novos fosfolipídios para membranas (mitose exige duplicação da membrana)
- Palmitoilação de proteínas oncogênicas (RAS, Wnt) depende de ácidos graxos endógenos
- Ácidos graxos fornecem carbono para síntese de colesterol, esteroides, esfingolipídios
- Lipídios saturados das membranas protegem contra estresse de ER e ferroptose
FASN (Fatty Acid Synthase / FASCIA):
- Enzima multifuncional de 272 kDa — catalisa 7 reações em sequência
- Converte acetil-CoA + malonil-CoA (via ACACA) → palmitato (16:0) usando NADPH
- Expressão elevada em >90% dos cânceres de mama (especialmente HER2+), >80% de próstata, endométrio, cólon, fígado, pulmão
- Em tecidos normais: expressão baixa exceto fígado, glândula mamária lactante, lipócitos
- FASN alta em tumores correlaciona com pior prognóstico e resistência a tratamento
Regulação da lipogênese:
- SREBP1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c): principal TF da lipogênese; ativado por insulina/PI3K/AKT/TORC1
- ChREBP: ativado por glicose → induz FASN, ACLY
- LXR (Liver X Receptor): ativado por oxisteróis → induz SREBP1c e ABCA1
- PI3K/AKT → mTORC1 → SREBP1c: elo direto entre oncogenes e lipogênese
Via completa de lipogênese: ACLY, ACACA e FASN
Cascata de lipogênese de novo:
- ACLY (ATP-Citrate Lyase): converte citrato (exportado da mitocôndria) → acetil-CoA + oxaloacetato
- Elo entre metabolismo mitocondrial e síntese citoplásmica de ácidos graxos - Inibidor: Bempedoíco (ETC-1002) — aprovado para hipercolesterolemia (inibe ACLY hepática → menos colesterol)
- ACACA (Acetyl-CoA Carboxylase 1 — ACC1): acetil-CoA + CO₂ → malonil-CoA
- Enzima regulatória — inibida por AMPK (sensor energético), citrato ativa - Malonil-CoA inibe CPT1 (entrada de acil-CoA na mitocôndria) → metabolismo glicídico vs. oxidação de ácidos graxos - Inibidor: MK-4074 (Merck), ND-654 — em pesquisa oncológica
- FASN (Fatty Acid Synthase): acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH → palmitato (C16:0)
- Produtos: palmitato → alongado/dessaturado → ácidos graxos de membrana - Inibidores: TVB-2640 (Sagimet), orlistat, C75, Fasnall
- ELOVL/SCD1 (dessaturase): palmitato → palmitooleato/oleato (MUFA) — dessaturação cria insaturações
- SCD1 inibida por A939572 (pré-clínico)
- Incorporação em fosfolipídios: LPCAT, AGPAT, DGAT — síntese de PC, PE, PI para membranas
TVB-2640 e inibidores de FASN em ensaios clínicos
TVB-2640 (Denifanstat — Sagimet Biosciences):
- Inibidor oral de FASN — liga ao domínio enoil reductase (ER)
- Estudos clínicos:
- FASCINATE-1/2 (NASH): pacientes com NAFLD/NASH — redução significativa de gordura hepática e balonamento - FASN em câncer de mama HER2+ (fase 2): TVB-2640 + paclitaxel + trastuzumabe em HER2+/RB1 intacto — taxas de resposta encorajadoras - Astrocitoma IDH-mutado (fase 2): TVB-2640 + temozolomida/bevacizumabe — FASN alta em IDH-mutado, estudos em andamento
- Efeitos adversos: alopecia dose-dependente (cabelos e pelos, reversível), hipertransaminasemia leve — ambos relacionados à inibição de FASN em folículos e hepatócitos normais
Orlistat:
- Aprovado para obesidade — inibe lipase pancreática gastrointestinal (absorção de gordura)
- Também inibe FASN (domínio TE — tioesterase), porém fraco e pouca biodisponibilidade sistêmica
- Pré-clinicamente causa morte de células de câncer de próstata e endométrio, mas não é usado clinicamente para câncer
C75: inibidor de FASN pré-clínico, suprime apetite (acúmulo de malonil-CoA → falso sinal de saciedade hipotalâmica)
Estratégias combinatórias:
- FASN + HER2: lógica especialmente forte — HER2 ativa PI3K/AKT → SREBP1 → FASN; e FASN é necessária para palmitoilação e tráfico de HER2 para membrana
- FASN + taxanos: palmitoilação de tubulin e membranas pode afetar estabilidade de microtúbulos
- FASN + inibidores de checkpoint: imunometabolismo — FASN em células T e macrófagos afeta função imune
Biomarcador preditivo: alto FASN por IHC, SREBP1 ativo, células tumorais com alta razão malonil-CoA/acetil-CoA
ACLY, bempedoíco e ângulo cardiovascular
Bempedoíco (Nexletol® — Esperion Therapeutics):
- Aprovado FDA/EMA em 2020/2021 para hipercolesterolemia em pacientes intolerantes a estatinas
- Pró-droga ativada pelo ACSVL1 na membrana hepática → ativa como ETC-1002-CoA
- Inibe ACLY nos hepatócitos → menos acetil-CoA → menos síntese de colesterol + ativa AMPK
- CLEAR OUTCOMES trial (NEJM 2023): em intolerantes a estatinas, bempedoíco reduziu MACE em 13% vs. placebo; LDL-C reduzido ~21%
- Combinação: Nexlizet® (bempedoíco + ezetimiba) para redução adicional de LDL
Diferencial: não é convertido em tecidos extrahepáticos (ACSVL1 ausente em músculo) → sem mialgias como efeito colateral (vantagem sobre estatinas)
Ácidos graxos no metabolismo imunológico:
- Oxidação de ácidos graxos (FAO): células T regulatórias (Tregs) e macrófagos M2 preferem FAO
- Lipogênese de novo: células B em resposta antigênica, células dendríticas ativadas
- Microambiente tumoral lipídico acumula ácidos graxos oxidados → disfunção de células T CD8+ via sobrecarga lipídica
- Exossomos tumorais ricos em lipídios: reprogramam macrófagos para fenótipo pro-tumoral
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