Estrógenos, progesterona, contraceptivos orais combinados, SERMs (tamoxifeno) e inibidores de aromatase (letrozol, anastrozol)

Eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal (HPG) e hormônios reprodutivos femininos

Eixo HPG (Hipotálamo-Hipófise-Gônada) — controle central da reprodução feminina:

Hipotálamo → GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) → pulsos de 60-120 min → hipófise anterior Hipófise anterior → FSH (Follicle-Stimulating Hormone) + LH (Luteinizing Hormone) → ovários Ovários → Estrógenos (17β-estradiol, E2, durante fase folicular) + Progesterona (fase lútea) → feedback negativo (e positivo no pico de E2 pré-ovulatório → pico de LH → ovulação)

Ciclo menstrual de 28 dias:

• Dias 1-5 (menstruação): queda de E2 e P4 → descamação do endométrio
• Dias 1-14 (fase folicular): FSH estimula crescimento folicular → E2 crescente → proliferação endometrial; pico de E2 dia 12-13 → feedback positivo hipofisário → pico de LH → ovulação (dia 14)
• Dias 14-28 (fase lútea): folículo roto → corpo lúteo → progesterona dominante → transformação secretora endometrial; sem fecundação → corpo lúteo involui → queda de P4 → menstruação

Receptores de estrógeno (ER) — fatores de transcrição:

• ERα (gene ESR1): altamente expresso em útero, mama, hipófise, hipotálamo, osso, endotélio, fígado
• ERβ (gene ESR2): ovário, próstata, pulmão, SNC; menos papel no câncer de mama
• Estrógeno → liga ER → dimero ERα/α → liga elemento de resposta a estrógeno (ERE) no DNA → transcrição de genes alvos (CCND1 = ciclina D1, MYC, IGFR) → proliferação
• ER+/PR+ = câncer de mama "luminal" → hormônio-dependente → sensível a terapia endócrina (tamoxifeno, IAs)

Estrógenos principais:

• 17β-estradiol (E2): mais potente; secretado pelos ovários; forma biodisponível em mulheres pré-menopáusicas
• Estrona (E1): menos potente; predominante pós-menopausa (derivada de conversão periférica de androstenediona por aromatase no tecido adiposo)
• Estriol (E3): fraco; produzido principalmente pela placenta durante gestação
• Estrógenos conjugados equinos (ECE — Premarin®): derivados de urina de égua grávida; mistura de estrona sulfato, equilina etc.; TRH oral

Progesterona e progestinas:

• Progesterona natural: metabolismo hepático extenso → bioavailability oral baixa → formulações micronizadas (Utrogestan® 100-200 mg) ou vaginais
• Progestinas sintéticas: levonorgestrel, noretisterona, desogestrel, gestodeno (progestogens 2ª/3ª geração COC); medroxiprogesterona (Provera®), norgestimato, dienogest
• Funções da progesterona: transformação secretora do endométrio (preparação para implantação), manutenção da gestação, efeito termorregulador central (elevação de 0.3-0.5°C na 2ª metade do ciclo — base de temperatura basal), supressão do eixo HPG

Contraceptivos orais combinados (COCs): mecanismo, classificação e riscos

Contraceptivos Orais Combinados (COCs) — estrógeno + progestina sintética:

Mecanismo de ação (múltiplo):

1. Inibição de ovulação (principal): E2 + progestina → feedback negativo contínuo sobre HPG → supressão de FSH e LH → sem crescimento folicular → sem ovulação; a progestina é mais importante que o estrógeno para supressão de LH
2. Muco cervical espessado: progestina → muco viscoso e impenetrável para espermatozoides
3. Endométrio atrófico: progestina → endométrio fino e não-receptivo → dificulta implantação
4. Motilidade tubária reduzida: progestina → menos transporte de óvulo

• Índice de Pearl do COC perfeito: 0.1-0.3% ao ano (uso perfeito); uso típico: 7-9%

Componentes dos COCs:

• Estrógeno: etinilestradiol (EE) em 98% dos COCs — 10-50 μg (maioria modernos: 15-30 μg, "ultrabaixa" dose)
• Progestina: define a "geração":

- 1ª geração: noretinodrel, noretisterona (altas doses, muito androgênicas) - 2ª geração: levonorgestrel (androgênico), norgestimato (menos androgênico) - 3ª geração: desogestrel, gestodeno, dienogest (menos androgênicos → menos acne/hirsutismo, mas mais trombose venosa que 2ª geração) - 4ª geração: drospirenona (antiandrogênica = derivado de espironolactona → menos acne, menos retenção de K e água) — Yaz®/Yasmin®; valerato de estradiol + dienogest (Qlaira® — estrógeno natural, não EE)

Monofásico vs trifásico:

• Monofásico: dose fixa de E+P por 21 dias → 7 dias sem droga → sangramento de privação
• Trifásico: dose de progestina varia em 3 fases imitando ciclo natural; vantagem teórica menor, prática questionável
• Contínuo: 84+7 ou 365 dias → amenorreia intencional (reduz sintomas menstruais, endometriose)

Benefícios não-contraceptivos dos COCs:

• Regulação de ciclo, redução de dismenorreia, redução de fluxo menstrual (↓ anemia ferropriva)
• Acne e hirsutismo (progestinas antiandrogênicas — drospirenona, acetato de ciproterona + EE = Diane-35®)
• Redução de síndrome pré-menstrual (SPM/TDPM) — especialmente Yaz® (drospirenona)
• Proteção contra câncer de ovário (↓ 40-50% de risco — ovulação suprimida = menos trauma oxidativo no epitélio ovariano) e câncer de endométrio (↓ 50%)
• Melhora de endometriose e cisto ovariano funcional
• Redução de doenças inflamatórias pélvicas

Riscos dos COCs:

• Tromboembolismo venoso (TEV): EE aumenta fatores de coagulação (II, VII, X, fibrinogênio) via estrógeno hepático → risco de TVP/TEP 3-4x maior vs não-usuárias; 3ª geração e drospirenona: risco TEV ligeiramente maior que 2ª geração; progestina-only (mini-pílula) = sem risco TEV; contraindicado em: trombofilia (fator V de Leiden, mutação protrombina, deficiência de proteínas C/S), histórico de TEV, imobilização prolongada
• Trombose arterial: AVC e IAM — risco small mas real, especialmente em fumantes >35 anos + migrânea com aura; contraindicado: fumante >35 anos, enxaqueca com aura, HAS não controlada, DCV prévia
• Câncer de mama: ligeiro aumento de risco relativo (RR ~1.2) com uso atual, especialmente em BRCA1/2-mutadas; risco retorna ao basal após 10 anos de suspensão
• Interações: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, topiramato (indutores CYP3A4) reduzem EE → falha contraceptiva → usar método de barreira adicional
• Contraindicações absolutas (WHOMEC 4): TEV atual ou histórico, AVC/AIT, enxaqueca com aura, cardiopatia isquêmica, HAS >160/100, DM >20 anos ou com complicações vasculares, fumante >35 anos, câncer de mama atual, hepatite viral ativa, tumores hepáticos benignos/malignos, amamentação <6 semanas

Mini-pílula (progestina-only pill — POP):

• Só progestina (levonorgestrel, desogestrel, norgestimato); sem EE
• Sem risco de TEV → indicada para quem tem contraindicações ao estrógeno, fumantes, pós-parto (amamentação compatível após 6 semanas)
• Mecanismo: principalmente muco espessado (levonorgestrel — precisa ser tomado na hora certa, ±3h); desogestrel (Cerazette®) inibe ovulação mais consistentemente → mais eficaz e janela de 12h

SERMs (tamoxifeno, raloxifeno) e inibidores de aromatase (letrozol, anastrozol, exemestano)

SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) — agonistas/antagonistas tecido-seletivos de ER:

Tamoxifeno (Nolvadex® — AstraZeneca / genérico):

• Liga-se ao ERα com alta afinidade → complexo tamoxifeno-ER recruta co-repressores (NCoR, SMRT) em vez de co-ativadores → bloqueia transcrição de genes pró-proliferativos na mama
• Efeito tecido-seletivo: antagonista no receptor de mama, mas agonista parcial no útero (útero: recrutam co-ativadores diferentemente → tamoxifeno estimula endométrio → risco de câncer de endométrio), osso (agonista = benéfico — preserva densidade mineral óssea), fígado (agonista = reduz LDL, mas aumenta TG e fatores de coagulação)
• 20 mg/dia oral; metabolismo hepático extenso (CYP2D6 → 4-hidroxitamoxifeno → endoxifeno, o metabólito ativo mais importante); CYP2D6 poor metabolizers têm menos endoxifeno → menor eficácia → testar CYP2D6 polimorfismo antes (ou evitar inibidores de CYP2D6 como paroxetina, fluoxetina que reduzem endoxifeno em 65-75%)
• Indicações oncológicas:

- Câncer de mama ER+ pré-menopáusica (adjuvância): tamoxifeno × 5-10 anos → redução de recidiva de 50% e de mortalidade de 30% (EBCTCG meta-análise) - Câncer de mama ER+ pós-menopáusica (alternativa a IA ou quando IA contraindicado): eficaz mas menos que IAs para pós-menopausa - Câncer de mama metastático ER+ (1ª e 2ª linha se não pré-tratado com endócrino) - Redução de risco em mulheres de alto risco (BCPT trial: tamoxifeno 20 mg/dia × 5 anos → redução 49% de câncer de mama ER+ em alto risco) - Câncer de endométrio (paradoxal — pouco usado por ser agonista endometrial)

• Efeitos adversos:

- Sintomas menopáusicos (fogachos, suores noturnos, ressecamento vaginal) por efeito antiestrogênico mamário → tratamento: venlafaxina ou desvenlafaxina (eficazes para fogachos sem interação com CYP2D6; paroxetina e fluoxetina — EVITAR por inibição de CYP2D6 que reduz ativação do tamoxifeno) - Câncer de endométrio: risco 2-3x maior; espessamento endometrial na USG é infrequente; monitorar se sangramento uterino anormal - TEV: risco de TVP/TEP aumentado (procoagulante via agonismo hepático) - Catarata: ligeiramente aumentada - Teratogênico → contracepção obrigatória - SGOT/SGPT: elevação leve das transaminases (geralmente autolimitada)

Raloxifeno (Evista® — Eli Lilly):

• SERM de 2ª geração; agonista em osso (= benéfico para DMO), antagonista em mama e útero (diferente do tamoxifeno que é agonista no útero!)
• Osteoporose pós-menopáusica: aprovado para prevenção e tratamento; reduz fraturas vertebrais em 30-50% (MORE e CORE trials); menos eficaz que bifosfonatos para fraturas de quadril
• Quimioprevenção de câncer de mama (STAR trial): raloxifeno similar ao tamoxifeno em reduzir câncer de mama ER+ em mulheres pós-menopáusicas de alto risco, com menos câncer de endométrio e menos TVP; SEM benefício em mama ER-
• NÃO indicado para pré-menopáusicas

Inibidores de Aromatase (IAs) — padrão de terapia endócrina para pós-menopáusicas:

Aromatase (CYP19A1) — enzima que converte andrógenos (androstenediona, testosterona) em estrógenos (E1, E2) no tecido adiposo, mama, fígado, músculo; fonte primária de estrógenos após a menopausa (ovários não secretam mais E2)

Anastrozol (Arimidex® — AstraZeneca) e Letrozol (Femara® — Novartis):

• IAs não-esteroidais (triazóis); ligação reversível ao sítio heme da aromatase
• Reduzem estradiol sérico em >95% em mulheres pós-menopáusicas
• Anastrozol: 1 mg/dia oral; ATAC trial: anastrozol × 5 anos superior ao tamoxifeno em recidiva livre de doença (DFS) em pós-menopáusicas com mama ER+ (HR 0.87); BIG 1-98: letrozol superior ao tamoxifeno em DFS
• Letrozol: 2.5 mg/dia oral; mais potente inibição de aromatase que anastrozol in vitro (mas clinicamente equivalentes); BIG 1-98 trial: letrozol superior em DFS
• Letrozol também usado em indução de ovulação em SOP (síndrome dos ovários policísticos) e infertilidade — paradoxal: estimula FSH por deprivação de E2 no hipotálamo; superior ao clomifeno para indução em SOP (PCOSACT trial)

Exemestano (Aromasin® — Pfizer):

• IA esteroidal; inibição irreversível (ligação covalente à aromatase → inativador suicida); 25 mg/dia oral (com alimento aumenta absorção)
• TEAM/IES trials: exemestano eficaz para adjuvância pós-menopausa
• Estrutura androgênica → preserva ligeiramente mais a massa muscular e óssea que não-esteroidais

IAs vs tamoxifeno em pós-menopáusicas:

• IAs superiores em: DFS (menos recidivas), toxicidade uterina (zero risco de câncer de endométrio com IAs), TEV
• IAs inferiores em: fogachos (mais intensos em alguns), artralgia/rigidez articular (30-50% das pacientes — síndrome musculoesquelética de IA; melhor com exercício físico regular), perda de densidade óssea (IAs reduzem E2 → aceleram perda óssea → suplementar cálcio + vitamina D + considerar bifosfonato se osteopenia/osteoporose), dislipidemia (tamoxifeno reduz LDL via agonismo hepático; IAs neutros ou piores)

Duração da terapia endócrina adjuvante:

• Padrão antigo: 5 anos → estudos ATLAS e aTTom mostraram que tamoxifeno 10 anos > 5 anos → recidiva tardia reduzida (câncer de mama ER+ pode recidivar 15-20 anos após)
• Pós-menopáusicas: 5 anos de IA; ou 2-3 anos tamoxifeno → switch para IA × 5 anos; ou 5 anos tamoxifeno → 5 anos IA (IES, MA.17, ABCSG-6a) → escolha individualizada
• Pre-menopáusicas de alto risco: tamoxifeno 5-10 anos; ou ablação ovariana (OFS) + IA (SOFT/TEXT trials: OFS + exemestano superior ao tamoxifeno para alto risco pré-menopáusica)

CDK4/6 inibidores combinados com IAs:

• Palbociclibe (Ibrance® — Pfizer), ribociclibe (Kisqali® — Novartis), abemaciclib (Verzenio® — Lilly): inibem CDK4/6 → bloqueio em G1 → sem progressão de fase S; combinados com IA (ou fulvestrant) em mama ER+/HER2- metastático: PALOMA-2 (palbociclibe + letrozol → PFS 24.8 vs 14.5 meses), MONALEESA-2 (ribociclibe + letrozol), MONARCH-3 (abemaciclib + IA) — padrão de 1ª linha metastática ER+

Perguntas frequentes sobre anticoncepcionais e terapia hormonal feminina