Estatinas, HMG-CoA redutase, atorvastatina e rosuvastatina: da síntese de colesterol à prevenção cardiovascular

Síntese de colesterol e HMG-CoA redutase: o alvo das estatinas

Síntese de Colesterol (via do mevalonato):

1. Acetil-CoA (2 moléculas) → Acetoacetil-CoA → + Acetil-CoA → HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA)
2. HMG-CoA + 2 NADPH → Mevalonato (via HMG-CoA redutase) — *etapa limitante e alvo das estatinas*
3. Mevalonato → Isopentenil-pirofosfato (IPP) → Farnesil-PP → Esqualeno
4. Esqualeno → Lanosterol → Colesterol (28-30 etapas adicionais)

Importância do colesterol:

• Componente essencial da membrana celular (fluidez, microdomínios lipídicos)
• Precursor de: ácidos biliares, hormônios esteroides (testosterona, estrogênio, cortisol), vitamina D3
• 70-80% do colesterol sanguíneo é produzido endogenamente (principalmente fígado)

HMG-CoA Redutase — enzima-chave:

• Localizada no retículo endoplasmático do hepatócito
• Catalisa a conversão irreversível de HMG-CoA a mevalonato (etapa limitante, comprometida)
• Regulação: inibida por colesterol intracelular (feedback negativo via SCAP/INSIG/SREBP pathway); ativada quando LDL-receptor capta LDL do sangue → menos colesterol intracelular → menos repressão de HMGCR

SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein) — fator de transcrição:

• Quando colesterol intracelular baixo → SCAP libera SREBP → vai ao núcleo → transcreve HMGCR (aumenta síntese) + LDLR (aumenta captação)
• Estatinas inibem HMGCR → colesterol intracelular cai → SREBP ativado → mais LDL receptores na superfície do hepatócito → mais LDL captado do sangue → LDL plasmático cai

Efeitos pleiotrópicos das estatinas (além de reduzir LDL):

• Anti-inflamatórios: redução de IL-6, PCR, IL-1β, TNF
• Estabilização de placa aterosclerótica: redução de MMPs, mais TIMP → menos ruptura de placa vulnerável
• Efeitos em células endoteliais: aumento de eNOS (NO → vasodilatação)
• Antitrombóticos: redução de trombina, fator tecidual
• Estes efeitos pleiotrópicos podem explicar parte do benefício cardiovascular além do simples número de LDL

Estatinas aprovadas: atorvastatina, rosuvastatina e comparações de intensidade

Classificação por intensidade (ACC/AHA 2013, 2019):

Alta intensidade (redução de LDL-c ≥50%):

• Atorvastatina 40-80 mg (Lipitor® — Pfizer)
• Rosuvastatina 20-40 mg (Crestor® — AstraZeneca → genérico disponível)

Moderada intensidade (redução 30-49%):

• Atorvastatina 10-20 mg
• Rosuvastatina 5-10 mg
• Sinvastatina 20-40 mg (Zocor® — Merck) — atenção: sinvastatina 80 mg tem miopatia aumentada, FDA limita a novos usuários
• Pravastatina 40-80 mg, fluvastatina 80 mg, pitavastatina 2-4 mg, lovastatina 40 mg

Baixa intensidade (redução <30%):

• Pravastatina 10-20 mg, lovastatina 20 mg, fluvastatina 20-40 mg, pitavastatina 1 mg, sinvastatina 10 mg

Atorvastatina (Lipitor® — Pfizer):

• Mais prescrita mundialmente; meia-vida ~14h; metabolizada por CYP3A4
• Ensaios fundamentais: ASCOT-LLA (HAS + ao menos 3 fatores CV → atorvastatina 10 mg → MACE -36%); TNT (atorvastatina 80 vs 10 mg → MACE -22% adicional com alta dose)
• IDEAL: atorvastatina 80 vs sinvastatina 20-40 mg → evento CV -11% com alta dose

Rosuvastatina (Crestor® — AstraZeneca):

• Maior redução de LDL por mg (mais potente/mg que atorvastatina)
• JUPITER trial (2008): rosuvastatina 20 mg em pessoas com LDL normal mas PCR elevada → MACE -44%, mortalidade -20% → expandiu indicação para prevenção primária baseada em inflamação
• PROVE-IT TIMI 22: sinvastatina 40 vs atorvastatina 80 → atorvastatina superior (base do "high-intensity for ACS")

Posicionamento atual de acordo com guidelines (ACC/AHA 2019):

4 grupos de benefício para estatina de alta/moderada intensidade:

1. DCV aterosclerótica clínica estabelecida (ASCVD): estatina alta intensidade obrigatória (reduz MACE 35-40%)
2. LDL ≥190 mg/dL (hipercolesterolemia familiar): estatina alta intensidade
3. Diabetes 40-75 anos: estatina moderada-alta
4. Prevenção primária 40-75 anos com risco ASCVD 10 anos ≥7.5% (calculator de risco): estatina moderada-alta

Metas de LDL (AHA 2018, ESC 2019):

• Risco muito alto (ACS, ASCVD estabelecida): LDL <55 mg/dL (ESC) ou <70 mg/dL (ACC) e redução ≥50%
• Alto risco: LDL <70 mg/dL
• Moderado risco: LDL <100 mg/dL

Benefício relativo de estatinas: cada redução de 38.7 mg/dL (1 mmol/L) de LDL → redução de 22% de eventos CV maiores (CTSU Cholesterol Treatment Trialists meta-analysis)

Miopatia por estatinas, efeitos adversos e interações farmacológicas

Efeitos adversos das estatinas:

Mialgia (mioplastia sem elevação de CK) — mais comum (5-10% em ensaios abertos, 1-2% em RCTs cego):

• Dores musculares difusas, fraqueza, câimbras
• Atenção: nocebo effect é real — pacientes que sabem que estão tomando estatina relatam mais dor muscular mesmo com placebo (Wood 2020, SAMSON trial)
• Mecanismo: redução de CoQ10 (ubiquinona) — mevalonato → CoQ10; estatinas reduzem mevalonato → menos CoQ10 → disfunção mitocondrial muscular?; também menos farnesilação de proteínas musculares
• Suplementação de CoQ10 para prevenir mialgia: inconcluso — ensaios randomizados não demonstraram benefício claro mas é inofensivo

Miosite (CK elevada sem rabdomiólise, geralmente <10x o limite superior normal):

• 0.5% dos usuários; tratar reduzindo dose ou trocando para estatina menos lipofílica (pravastatina, rosuvastatina — hidrofílicas)

Rabdomiólise (raridade mas grave — CK >10x + dano renal + mioglobinúria):

• Incidência: ~1-2/10.000 pacientes/ano com sinvastatina; maior com gemfibrozil + sinvastatina
• Combinação mais perigosa: sinvastatina/lovastatina (CYP3A4 substrato) + ciclosporina, verapamil, diltiazem, amiodarona, azóis, claritromicina/eritromicina, succo de toranja → concentrações de estatina muito elevadas → rabdomiólise
• Gemfibrozil + qualquer estatina: inibe glucuronidação de estatinas → níveis aumentam; particularmente perigoso com cerivastatina (retirada do mercado 2001 por rabdomiólise fatal com gemfibrozil)
• Manejo: parar estatina, hidratação, avaliar função renal; se CK >50x ou sinais de rabdomiólise → hospitalização

Diabetes mellitus — risco relativo pequeno mas real:

• Meta-análise (Sattar 2010): estatinas aumentam risco de DM2 novo 9% (OR 1.09/100 pacientes tratados por 4 anos, 1 caso novo de DM)
• Risco maior com alta dose de rosuvastatina ou atorvastatina
• Benefício cardiovascular supera em muito o risco de DM em quem tem indicação de estatina

Hepatotoxicidade — rara:

• Elevação de transaminases >3x LN em <1% — monitorar baseline e se sintomático; rotina de monitoramento não é mais obrigatória pelas guidelines

Contraindicações de estatinas:

• Gravidez e lactação: colesterol essencial para desenvolvimento fetal → estatinas teratogênicas (FDA categoria X/contraindicadas)
• Doença hepática ativa grave
• Hipersensibilidade conhecida

Estatinas lipofílicas vs hidrofílicas:

• Lipofílicas (atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina): penetram bem em tecido muscular → mais mialgia?
• Hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina, pitavastatina): menos penetração muscular → preferidas em pacientes com histórico de miopatia

PCSK9 inibidores, inclisirana e manejo da hipercolesterolemia familiar

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9):

Função fisiológica: PCSK9 é uma protease secretada pelo fígado → se liga ao domínio EGF-like do LDLR (LDL receptor) na superfície do hepatócito → o complexo PCSK9-LDLR é endocitado → LDLR é degradado no lisossomo (em vez de ser reciclado para a superfície) → menos LDLR na superfície → menos LDL captado do plasma → LDL sobe

Mutações de ganho de função em PCSK9 (AD): LDL muito alto, doença CV precoce Mutações de perda de função em PCSK9 (15% de afrodescendentes): LDL muito baixo, 88% menos eventos CV ao longo da vida — prova de conceito de que LDL muito baixo é seguro

PCSK9 inibidores (anticorpos monoclonais) — inibem PCSK9 → mais LDLR na superfície → mais LDL captado → LDL-c cai 50-65%:

Evolocumabe (Repatha® — Amgen): 140 mg SC q2sem ou 420 mg SC q4sem

• FOURIER trial (2017): pacientes com DCV e LDL ≥70 mg/dL em estatina → evolocumabe vs placebo → LDL -59% (de ~93 a ~30 mg/dL) → MACE -15% a 2.2 anos
• Segurança com LDL muito baixo (< 10 mg/dL): sem efeito adverso significativo

Alirocumabe (Praluent® — Sanofi/Regeneron): 75-150 mg SC q2sem

• ODYSSEY OUTCOMES: pós-SCA em estatina → LDL -55% → MACE -15%; subgrupo LDL ≥100 → -29%; mortalidade -15%

Limitação: custo muito elevado ($5.000-14.000/ano) → acesso restrito; biosimilares em desenvolvimento

Inclisirana (Leqvio® — Novartis) — siRNA contra PCSK9:

• Interfere com mRNA do PCSK9 (RNA interference) → menos PCSK9 sintetizada → mais LDLR
• Dose: 284 mg SC na semana 0, semana 3 meses, depois a cada 6 meses (2x/ano!) → comodidade extrema
• ORION trials: LDL -50-55% sustentado; ORION-4 (evento CV): aguardando resultados de outcome
• Aprovado FDA/EMA para hipercolesterolemia e DCV

Bempedoico (Nexletol® / Nexlizet® com ezetimibe — Esperion):

• Inibe ATP-citrate lyase (ACL) — passo upstream de HMG-CoA → menos acetil-CoA para síntese de colesterol
• ACL ativado principalmente no fígado e intestino, menos em músculo → menos miotoxicidade
• Indicado em intolerância a estatinas; CLEAR Outcomes trial: bempedoico → MACE -13% vs placebo
• LDL -21% (ou -38% com ezetimibe → Nexlizet®)

Hipercolesterolemia Familiar (HF):

• LDL muito alto (HF heterozigótica: LDL 200-400 mg/dL; HF homozigótica: LDL >500 mg/dL)
• Tratamento: estatina alta intensidade + ezetimibe; se LDL ainda ≥70: PCSK9 i ou inclisiran; HF homozigótica: LDL-aférese (quinzenal/mensal); lomitapida (Juxtapid® — inibidor de MTP, uso oral para HF homozigótica)

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Perguntas frequentes sobre estatinas e colesterol