← Blog·peptideos24 de junho de 2026· 12 min de leitura

Erlotinibe, gefitinibe, afatinibe e osimertinibe — inibidores de EGFR em câncer de pulmão não-pequenas células (NSCLC) com mutação ativante

Inibidores de EGFR (tyrosine kinase inhibitors — TKIs) revolucionaram o tratamento do NSCLC com mutações ativantes de EGFR (exon 19 deletion, L858R). Gefitinibe e erlotinibe foram 1ª geração; afatinibe é 2ª geração irreversível; osimertinibe (Tagrisso) é 3ª geração, com cobertura da mutação de resistência T790M e penetração no SNC. Biópsia líquida e resistência adquirida.

BioPeptídeos Editorial

Equipe Peptídeos Bio

EGFR em NSCLC — mutações ativantes e seleção de pacientes para TKIs de EGFR

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor / receptor do fator de crescimento epidérmico = HER1/ErbB1) é uma tirosina quinase receptora (receptor transmembrana) na superfície celular que, quando ativada por EGF ou TGF-α, inicia cascatas de sinalização de proliferação (RAS/ERK, PI3K/AKT, STAT) — normalmente regulada; em cânceres com mutações ativantes: sinalização constitutiva → crescimento descontrolado.

Mutações ativantes de EGFR em NSCLC:

Mutações de EGFR que tornam o receptor constitutivamente ativo (independente de ligante) são encontradas em ~10-15% de todos os NSCLC em populações ocidentais, e em 30-50% em populações asiáticas (Japão, Taiwan, Coreia, China) — diferença étnica marcante
Perfil clínico típico do NSCLC EGFR-mutado: adenocarcinoma de pulmão (histologia), mulheres > homens, não fumante ou fumante leve, asiáticas > caucasianas (embora mutações ocorram em todos os grupos)
Mutações EGFR sensíveis (sensitizing) — respondem a TKIs de 1ª e 2ª geração:

- Exon 19 deletion (del19): deleção de ~15 aminoácidos no domínio de ligação de ATP → mais frequente (~45% das mutações EGFR); melhor prognóstico que L858R - Exon 21 L858R (substituição leucina→arginina na posição 858) → segunda mais frequente (~40-45%); ligeiramente menor sobrevida que del19 com TKIs de 1ª/2ª geração mas não com osimertinibe - Outras incomuns: G719X (exon 18), L861Q (exon 21), S768I (exon 20) — respostas parciais a alguns TKIs - Exon 20 insertion: mutações em exon 20 são RESISTENTES a gefitinibe, erlotinibe e osimertinibe → alvo de amivantamabe (anti-EGFR/MET bispecific) e mobocertinibe

Teste molecular OBRIGATÓRIO: todo paciente com NSCLC (adenocarcinoma especialmente) deve ser testado para mutações de EGFR antes de definir tratamento; plataformas: sequenciamento de DNA (NGS — next generation sequencing) em biópsia tumoral ou biópsia líquida (ctDNA = DNA tumoral circulante em plasma) → cobertura de mutações comuns e incomuns + resistência

Por que mutações de EGFR são alvos perfeitos:

Oncogene addiction: células de NSCLC EGFR-mutado são completamente dependentes da sinalização de EGFR para sobreviver (addiction ao oncogene) → bloquear EGFR = matar especificamente as células tumorais
TKIs de EGFR são muito eficazes em tumores com mutações sensitizing: taxa de resposta objetiva (ORR) 60-80% vs quimioterapia 30-40%; sobrevida livre de progressão (SLP) 10-15 meses vs 5-6 meses com quimio no 1ª linha
Células normais expressam EGFR mas não dependem tanto → toxicidade seletiva razoável (embora haja efeitos adversos relacionados a EGFR normal em pele e TGI)

TKIs de EGFR — 1ª geração (gefitinibe/erlotinibe), 2ª (afatinibe), 3ª (osimertinibe) e resistência T790M

TKIs de EGFR de 1ª geração — reversíveis, competidores de ATP:

Gefitinibe (Iressa® — AstraZeneca):

1º TKI de EGFR aprovado (Japão 2002, FDA 2003); inibe competitivamente e de forma reversível o sítio de ATP de EGFR
Resposta dramática em pacientes com mutação de EGFR → mas só depois os testes de EGFR foram desenvolvidos e o benefício foi estratificado
Dose: 250 mg/dia oral; biodisponibilidade oral ~60%; metabolismo CYP3A4
Atualmente menos usado que erlotinibe e osimertinibe em muitos centros, mas permanece disponível

Erlotinibe (Tarceva® — Roche/OSI; genérico):

Estruturalmente similar a gefitinibe; 1ª geração reversível anti-EGFR
Dose: 150 mg/dia oral (NSCLC); absorção melhorada em jejum (tomado 1h antes ou 2h após alimentos, diferente de gefitinibe)
EURTAC e OPTIMAL trials: erlotinibe 1ª linha em NSCLC EGFR-mutado vs quimio → SLP 9.7-13.1 meses vs 5.2-4.6 meses; taxa de resposta 58-65%
Também aprovado em câncer de pâncreas (combinado com gemcitabina) — modesta melhora de sobrevida (HR 0.82 no NCIC PA.3 trial)

Afatinibe (Giotrif® — Boehringer Ingelheim) — 2ª geração irreversível:

Difere por ser irreversível: reage covalentemente com cisteína 797 no domínio quinase de EGFR (e também de HER2 e HER4 — pan-ErbB inhibitor) → inibição mais duradoura
Dose: 40 mg/dia oral com ajuste por toxicidade para 30 mg
Vantagem sobre 1ª geração: maior eficácia em mutações incomuns (L861Q, G719X, S768I) que respondem pouco a gefitinibe/erlotinibe; também em exon 19 del com metástase em certas análises
LUX-Lung 3 e 7: afatinibe vs cisplatina + pemetrexede (Lung 3) e vs gefitinibe (Lung 7) → superiores em SLP e OS em del19

Mutação de resistência T790M e 2ª linha:

Resistência adquirida a gefitinibe/erlotinibe/afatinibe ocorre em praticamente todos os pacientes após mediana de 10-14 meses
Mecanismo mais comum de resistência (50-60%): mutação T790M no exon 20 de EGFR — treonina→metionina na posição 790 → aumenta a afinidade de EGFR pelo ATP → TKIs de 1ª/2ª geração não conseguem competir eficientemente pelo sítio de ATP → perda de resposta
Diagnóstico de T790M: biópsia de tumor na progressão (biópsia tecidual) ou biópsia líquida (ctDNA no plasma — sensibilidade ~70-80%; evita biópsia tecidual invasiva; coleta simples)

Osimertinibe (Tagrisso® — AstraZeneca) — 3ª geração, TKI seletivo de mutações ativantes + T790M:

Molécula projetada para cobrir del19/L858R sensíveis E a mutação de resistência T790M
Mecanismo: inibidor covalente irreversível (reage com Cys797 de EGFR) com alta seletividade para formas mutadas (T790M, del19, L858R) vs EGFR wild-type → menos toxicidade da pele que erlotinibe/gefitinibe (que inibem muito EGFR normal)
FLAURA trial (2018) — mudou o paradigma para 1ª linha:

- 556 pacientes NSCLC com del19 ou L858R → osimertinibe 80 mg/dia vs gefitinibe/erlotinibe - SLP: 18.9 meses vs 10.2 meses (hazard ratio 0.46 — redução de risco de 54%!) - OS: 38.6 meses vs 31.8 meses (HR 0.80 — significativo) - SNC: osimertinibe superior em metástases cerebrais (maior penetração na BHE) — SLP em SNC 15.2 vs 9.6 meses - Resultado: osimertinibe é agora 1ª linha padrão em NSCLC com mutações EGFR sensitizing (del19 ou L858R) em todo o mundo

Dose: 80 mg/dia oral; escalável para 160 mg em progressão ou para Exon 20 insertion (dados limitados)
Toxicidades específicas do osimertinibe:

- Pneumonite intersticial (3-4% — pode ser grave): início insidioso com tosse e dispneia → TC mostrando infiltrado em vidro fosco → parar osimertinibe + corticoide - Prolongamento de QTc: mais que gefitinibe/erlotinibe — monitorar ECG - Cardiotoxicidade (redução de FEVE) — raro mas documentado - Rash acneiforme (menos que 1ª geração por maior seletividade para EGFR mutado) - Diarreia (comum, geralmente leve) - Mucosite, paroniquia

Resistência ao osimertinibe: mecanismos mais heterogêneos (amplificação MET, mutação EGFR C797S, bypass por HER2, RAS mutations, transformação histológica para SCLC); tratamento após progressão em osimertinibe: quimioterapia ou biológicos direcionados baseados no mecanismo de resistência

Terapia adjuvante em NSCLC ressecado com mutação EGFR:

ADAURA trial (2020): osimertinibe adjuvante por 3 anos após ressecção de NSCLC com del19/L858R → redução de risco de recorrência de 83% no estágio II-IIIA; aprovado pela FDA 2020 para adjuvante → osimertinibe também padrão no contexto cirúrgico

Perguntas frequentes sobre TKIs de EGFR em câncer de pulmão

Aviso Editorial

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educacional, produzido pela equipe editorial da Peptídeos Bio com base em evidências científicas disponíveis até a data de publicação. Não constitui conselho médico, diagnóstico ou prescrição terapêutica. Peptídeos de pesquisa não possuem aprovação regulatória da ANVISA para uso clínico. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado antes de iniciar qualquer protocolo. Leia o aviso médico completo.

Perguntas Frequentes

Como saber se meu câncer de pulmão tem mutação de EGFR? O teste é obrigatório?+

Sim — o teste molecular para mutações de EGFR é obrigatório (recomendado pelos principais guidelines oncológicos internacionais e pelo PCDT/MS brasileiro) em todo paciente com NSCLC antes de iniciar qualquer tratamento sistêmico. Sem o teste, um paciente pode ser tratado com quimioterapia padrão quando poderia se beneficiar muito mais de um TKI oral altamente eficaz. Como o teste é feito: (1) Biópsia tumoral: obtenção de amostra de tecido tumoral (biópsia brônquica por broncoscopia, biópsia guiada por TC, toracoscopia, ou peça cirúrgica) → processamento em FFPE (formol-parafina) → extração de DNA → sequenciamento de EGFR por PCR específica ou NGS (next generation sequencing); (2) Biópsia líquida (plasma ctDNA): amostra de sangue venoso comum → centrifugação → extração de DNA tumoral circulante → sequenciamento; sensibilidade ~70-80% para detectar mutação de EGFR; usada quando biópsia tecidual é impossível ou para monitoramento de resistência. O que o teste busca: del19, L858R (as mais importantes — candidatos a TKIs), T790M (resistência adquirida — candidatos a osimertinibe 2ª linha), inserção exon 20 (candidatos a amivantamabe), outras mutações. No Brasil: o SUS dispõe de cobertura para teste EGFR em NSCLC (desde 2018 via PCDT) e para osimertinibe (Tagrisso®) está incluído no RENAME para casos específicos. O resultado do teste demora em média 10-21 dias; durante esse período o paciente pode aguardar se clinicamente estável.

Rash (espinhas no rosto) por TKI de EGFR — é sinal de que o medicamento está funcionando?+

Paradoxalmente, sim — o rash acneiforme causado pelos TKIs de EGFR (especialmente erlotinibe, gefitinibe e afatinibe) foi correlacionado positivamente com eficácia em múltiplos estudos: pacientes que desenvolvem rash moderado-intenso nas primeiras semanas têm respostas tumorais e sobrevida melhores que pacientes sem rash. Mecanismo do rash: EGFR é expresso normalmente em queratinócitos e folículos pilosos → TKI inibe EGFR normal nesses tecidos → disfunção de diferenciação epitelial → foliculite superficial e pápulas eritematosas (rash acneiforme — não é acne verdadeira, não tem comedões) em face, couro cabeludo, tronco. É chamado de rash acneiforme ou papulopustular. Por que correlaciona com eficácia: indica que o medicamento atingiu uma concentração tecidual suficiente para inibir EGFR mesmo nos tecidos normais → proxy de que está atingindo concentrações adequadas no tumor. O rash com osimertinibe é menos intenso (maior seletividade para EGFR mutado sobre EGFR normal). Manejo do rash: leve (grau 1): emolientes, hidratação, proteção solar, evitar sabonetes agressivos; moderado (grau 2): doxiciclina 100 mg 2x/dia (ou minociclina) — antibiótico com ação anti-inflamatória na pele, não para infecção bacteriana; corticoide tópico; grave (grau 3): reduzir dose do TKI ou pausa temporária + doxiciclina + dermatologia.

Osimertinibe pode ser dado logo na 1ª linha ou só depois que o erlotinibe/gefitinibe falhou?+

Osimertinibe é atualmente recomendado como 1ª linha de tratamento em NSCLC com mutações EGFR sensitizing (del19 ou L858R) — não é preciso esperar a falha de erlotinibe ou gefitinibe. Essa mudança aconteceu após o FLAURA trial (2018) mostrar que osimertinibe 1ª linha é superior a erlotinibe/gefitinibe em sobrevida livre de progressão (18.9 vs 10.2 meses) e sobrevida global (38.6 vs 31.8 meses), além de melhor penetração no SNC (protege contra metástases cerebrais, comum em NSCLC EGFR-mutado). Antes do FLAURA: a estratégia sequencial era razoável (erlotinibe/gefitinibe → monitorar T790M na progressão → osimertinibe 2ª linha se T790M +); dados do AURA2 e AURA3 confirmavam osimertinibe eficaz em 2ª linha (T790M positivo). Após o FLAURA: o consenso dos principais guidelines (ESMO, NCCN, ASCO, SEOM) é usar osimertinibe diretamente na 1ª linha — os pacientes vivem mais tempo sem progressão e têm melhor proteção cerebral. Ainda há discussão sobre custo-efetividade: osimertinibe é mais caro que gefitinibe (cujo patent expirou e há genéricos baratos); em países com recursos limitados a estratégia sequencial pode ser economicamente justificada. No Brasil: Tagrisso® (osimertinibe) está disponível via PCDT para 1ª linha em NSCLC com del19/L858R e para 2ª linha em T790M+ após TKI 1ª geração, desde decisões regulatórias de 2020-2022.

O câncer de pulmão pode aparecer em não fumante? Mutação de EGFR é mais comum neles?+

Sim — o adenocarcinoma de pulmão em não fumantes é uma entidade clínica distinta e relevante, e mutações de EGFR são de fato muito mais prevalentes nessa população. Estatísticas: nos países ocidentais, 10-15% dos NSCLC ocorrem em não fumantes; nos países asiáticos (Japão, Taiwan, China), a proporção é muito maior (25-40%). Adenocarcinoma de pulmão em não fumante tem características moleculares distintas dos cânceres tabaco-associados: mutações de EGFR (del19, L858R) em 30-50% dos não fumantes vs <10% dos fumantes; fusões de ALK ou ROS1 também mais comuns em não fumantes; mutações de KRAS (driver frequente nos tabaco-associados) são raras nos EGFR-mutados. Fatores de risco para adenocarcinoma em não fumantes: exposição a fumaça passiva; radônio (gás radioativo em edificações — segundo maior fator de risco para câncer de pulmão depois do tabaco); exposição a asbesto; poluição do ar interno (óleos de cozinha em alta temperatura — principalmente estudado em mulheres asiáticas); predisposição genética (raros síndromes familiares). A boa notícia: justamente os cânceres em não fumantes com mutações de EGFR são os que respondem melhor aos TKIs orais (osimertinibe, erlotinibe, gefitinibe) — são os mais 'tratáveis' do ponto de vista molecular, com respostas de 60-80% e sobrevida global que pode superar 3-4 anos com osimertinibe.

Referências Científicas

Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. (FLAURA — osimertinib 1st-line vs 1st-gen EGFR TKI in EGFR-mutant NSCLC) Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (FLAURA). N Engl J Med, 2018.
Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. (IPASS trial — gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in EGFR-mutant NSCLC Asia) Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma (IPASS). N Engl J Med, 2009.
Mok TS, Wu Y-L, Ahn MJ, et al. (AURA3 — osimertinib vs chemotherapy in T790M-positive NSCLC) Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer (AURA3). N Engl J Med, 2017.
Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. (ADAURA — adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutant NSCLC) Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer (ADAURA). N Engl J Med, 2020.
Remon J, Steuer CE, Ramalingam SS, Soria JC. (EGFR TKIs in NSCLC — comprehensive review of generations and resistance) Osimertinib and other third-generation EGFR TKIs in NSCLC: achievements and challenges. Ann Oncol, 2018.

Ver Metodologia Editorial para critérios de seleção e classificação das evidências. Ver Política Editorial para padrões de qualidade.

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