Eritropoetina, IECA e BRA na DRC — EPO, darbepoetina, ramipril e losartana: anemia renal, nefroproteção e controle da progressão da doença renal crônica

Doença renal crônica — anemia, produção de EPO e fisiopatologia

Doença Renal Crônica (DRC) — lesão renal estrutural/funcional presente por > 3 meses:

Estadiamento KDIGO 2012 por TFG e albuminúria:

• G1: TFG ≥ 90 mL/min (normal ou elevada + sinal de lesão renal)
• G2: TFG 60-89 (levemente reduzida)
• G3a: TFG 45-59 (levemente a moderadamente reduzida)
• G3b: TFG 30-44 (moderadamente a gravemente reduzida)
• G4: TFG 15-29 (gravemente reduzida)
• G5: TFG < 15 (falência renal — diálise ou transplante)
• Categorizacão de albuminúria: A1 (< 30 mg/g), A2 (30-300 mg/g — microalbuminúria/proteinúria leve), A3 (> 300 mg/g — macroproteinúria)

Causas de DRC no Brasil: nefropatia diabética (~35-40%), hipertensão/nefroesclerose (~25-30%), glomerulonefrite crônica (~15%), rins policísticos, obstrução crônica, nefropatia crônica por analgésicos, outras

ANEMIA NA DRC — MECANISMO:

Eritropoetina (EPO) — hormônio glicoproteico produzido pelas células peritubulares do córtex renal (células endoteliais peritubulares HIF-reguladas — hipóxia ativa o fator HIF-1α/HIF-2α → transcrição do gene EPO nos rins → EPO secretada → activa receptores EpoR nos progenitores eritroides na medula → sinalização JAK2/STAT5 → proliferação e diferenciação de eritroblastos → eritrócitos maduros)

Deficiência de EPO na DRC:

• Quando a massa renal cai (fibrose, glomerulosclerose, nefroesclerose), as células produtoras de EPO diminuem → hipóxia relativa NÃO estimula EPO adequadamente (as células produtoras estão destruídas) → EPO sérica baixa → menos estímulo eritroide → anemia normocítica normocrômica
• Anemia de DRC: geralmente TFG < 30-40 mL/min (G4); pode iniciar em G3b
• Outros fatores que contribuem: déficit de ferro (uremia interfere na absorção intestinal de ferro + perdas por diálise); deficiência de folato e B12 (perdas em diálise); inflamação (IL-6, TNF → supressão da eritropoiese = anemia de doença crônica + anemia de DRC); hiperparatireoidismo (PTH elevado suprime a medula óssea); hemólise leve

HIF e nova classe de tratamento (inibidores de HIF-PH):

• HIF (Hypoxia-Inducible Factor) α é degradado em normóxia pelas prolil-hidroxilases (HIF-PH) → HIF-α ubiquitinado e degradado pelo proteassoma
• Em hipóxia → HIF-PH inativas → HIF-1α/2α estável → HIF-1α/2α heterodimeriza com HIF-1β → translocação nuclear → transcrição de EPO (e outros genes de adaptação à hipóxia)
• Inibidores de HIF-PH (HIF-PHI): bloqueiam as prolil-hidroxilases → HIF-α estável mesmo em normóxia → transcrição de EPO endógena pelo fígado e outros tecidos → aumento fisiológico de EPO → correção da anemia sem EPO exógena; orais!
• Roxadustat (Evrenzo® — AstraZeneca/FibroGen): aprovado EMA 2021, MHLW Japão; 3x/semana oral; aprovado para anemia de DRC (diálise e não-diálise); NÃO aprovado FDA pela preocupação com eventos cardiovasculares; risco CV debate intenso
• Daprodustat, Vadadustat (aprovações em andamento)
• Vantagem potencial: corrige anemia E melhora absorção intestinal de ferro (HIF regula ferroportina e DMT1 intestinal) → menos suplementação de ferro necesária

Consequências da anemia de DRC: fadiga, limitação de exercício, pior qualidade de vida, hipertrofia ventricular esquerda (HVE) compensatória pela baixa oferta de O2 → piora da função cardíaca → óbito cardiovascular; HVE é independente dos níveis de pressão arterial

EPO, darbepoetina, ferro, IECA, BRA e nefroproteção na DRC

AGENTES ESTIMULADORES DA ERITROPOIESE (AEE):

ERITROPOETINA ALFA (EPO-alfa) — Eprex® (Janssen); Eritromax® (Blau); Hemogenin® (genérico):

• Proteína recombinante idêntica à EPO humana (165 aminoácidos + glicosilação → MW 30 kDa)
• SC ou IV; meia-vida: 4-13h IV, 24h SC (SC preferida em não-dialisados pela absorção mais lenta/constante)
• Dose inicial: 50-100 UI/kg 3x/semana; ajustar para alvo de Hb entre 10-12 g/dL (KDIGO 2012)
• Alvo de Hb: NÃO normalizar Hb (> 13 g/dL) → estudos CHOIR e CREATE mostraram aumento de risco cardiovascular (trombose, AVC, IAM) com alvo de Hb normal → alvo 10-12 g/dL é o recomendado
• Hipertensão: EPO estimula a vasoconstricção (por aumento do hematócrito e efeito direto em vasos) → hipertensão em 20-30% dos pacientes ao iniciar AEE; monitorar PA e ajustar anti-hipertensivos
• Resistência ao AEE (EPO-hiporresponsor): HB não sobe apesar de dose adequada; causas: DEFICIÊNCIA DE FERRO (a mais comum!), inflamação/infecção, hiperparatireoidismo secundário grave, déficit de vitaminas, anticorpos anti-EPO (aplasia eritroide pura — rara, associada especialmente a EPO-alfa SC em não-dialisados → susto nos anos 2000 → reformulação sem albumina/detergente polisorbato 80 SC → redução drástica dos casos de aplasia eritroide pura); trombose do acesso vascular em dialisados
• Monitoramento de ferro OBRIGATÓRIO antes e durante AEE: ferritina alvo > 200 μg/L (não-diálise) ou > 200 μg/L (diálise); saturação de transferrina (TSAT) alvo > 20%; se ferritina < 100 → corrigir ferro ANTES de iniciar ou aumentar AEE; ferro IV é mais eficaz em dialisados (ferro oral tem absorção ruim em DRC)

DARBEPOETINA ALFA (Aranesp® — Amgen):

• EPO com 5 cadeias de carboidratos em vez de 3 → meia-vida 25h IV / 49h SC → dose 1x/semana ou 1x a cada 2 semanas; maior conveniência que EPO-alfa 3x/semana; mesma eficácia em manter Hb alvo

EPO BETA (NeoRecormon® — Roche): similar à EPO alfa; diferente perfil de glicosilação

METÓXI-POLIETILENO-GLICOL-EPO BETA (MIRCERA® — Roche): peguilada → meia-vida muito longa → 1 injeção a cada 2 semanas (início) → 1 injeção por mês (manutenção); muito conveniente

FERRO INTRAVENOSO para DRC:

• Ferro sacarato (Noriprum® — Vifor; Ferrum® — genérico): melhor perfil de segurança; administrado em doses fracionadas (100 mg IV em 15 min)
• Ferrocarboximaltose (Ferinject® — Vifor): pode ser administrado 500-1000 mg em dose única (15-30 min infusão) → menos visitas ao ambulatório
• Gluconato de sódio-ferro: menos adequado para doses grandes
• Reação de hipersensibilidade: rara com preparações modernas (< 0.1% de anafilaxia grave); observar por 30 min após a infusão

NEFROPROTEÇÃO — IECA e BRA:

Mecanismo de lesão glomerular — por que IECA/BRA protegem o rim:

• A angiotensina II (Ang II) produzida localmente no rim causa vasoconstrição da arteríola eferente glomerular (maior efeito na eferente que na aferente) → aumento da pressão de filtração glomerular → hiperfiltração → pressão intraglomerular alta → barreira de filtração danificada → proteinúria → fibrose progressiva
• Ang II também tem efeitos diretos pró-fibróticos: estimula TGF-β → fibrose intersticial tubular; estimula a síntese de colágeno e fibronectina pelos mesangiais
• IECA (Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina): bloqueiam a ECA → sem conversão de Ang I → Ang II → sem vasoconstrição da eferente → pressão intraglomerular cai → redução de proteinúria + efeito anti-fibrótico; também acumulam bradicinina (potente vasodilatador → benefício adicional na PA e no endotélio) → tosse seca (efeito adverso — por bradicinina nos pulmões)
• BRA (Bloqueadores do Receptor de Angiotensina): bloqueiam diretamente o receptor AT1 da Ang II → sem vasoconstrição eferente + sem os outros efeitos pró-fibróticos da Ang II; NÃO acumulam bradicinina → SEM tosse; menos angioedema que IECA (mas angioedema ainda possível)

EVIDÊNCIAS CLÍNICAS — IECA e BRA na DRC:

• REIN trial (Lancet 1997): ramipril vs placebo em glomerulonefrite não-diabética com proteinúria > 3g/dia → ramipril reduziu progressão para ESRD (desfecho renal terminal) e proteinúria em 65%
• RENAAL trial (NEJM 2001): losartana vs placebo em DRC diabética (nefropatia diabética estabelecida, proteinúria, Cr 1.3-3.0) → losartana 50-100 mg/dia → redução de 16% no risco combinado de duplicação de Cr + ESRD + morte; redução de 25% em ESRD
• IDNT trial (NEJM 2001): irbesartana vs amlodipina vs placebo em DM2 com nefropatia → irbesartana 300 mg/dia superior ao amlodipino e placebo na redução de desfechos renais (independente do controle da PA)
• MICRO-HOPE: ramipril no estudo HOPE reduz nefropatia diabética independentemente da PA

Uso prático de IECA/BRA na DRC:

• Indicados em: DRC diabética (qualquer estágio com microalbuminúria ou macroproteinúria); DRC não-diabética com proteinúria A2 ou A3; DRC hipertensa
• Alvo de PA na DRC com proteinúria: < 130/80 mmHg (KDIGO 2021)
• Monitorar após início ou aumento de dose: creatinina e K⁺ em 1-2 semanas
• Hipercalemia é efeito adverso comum na DRC (IECA/BRA + hipercalemia: usar quelantes de potássio: patiromer/Veltassa® ou ciclosilicato de zircônio sódico/Lokelma® para permitir manter IECA/BRA)
• Elevação de creatinina esperada (< 30% acima do basal é aceitável — reflete redução da hiperfiltração, não toxicidade renal verdadeira; se > 30-50% → investigar estenose de artéria renal bilateral, depleção de volume)
• NÃO combinar IECA + BRA (dual blockade): sem benefício adicional renal + mais hipercalemia e IRA → estudos ONTARGET e VA NEPHRON-D contraindicam a combinação; exceção rara: proteinúria nefrótica refratária com supervisão estrita
• Aliskiren (inibidor direto de renina — Rasilez®): NÃO combinar com IECA ou BRA (ALTITUDE trial: mais AVC e hipercalemia em DM com DRC)

SGLT-2 INIBIDORES na DRC (nova indicação nefroprotetora):

• Empagliflozina (Jardiance®): aprovada pela FDA para DRC não-diabética em 2024 (trial EMPA-KIDNEY, NEJM 2023): redução de 28% na progressão de DRC ou morte cardiovascular em TFG 20-45; dapagliflozina (Farxiga®): aprovada para DRC em 2021 (trial DAPA-CKD, NEJM 2020): redução de 39% no risco de piora renal, ESRD ou morte cardiovascular/renal; mecanismo renal adicional: inibição do co-transporte Na+/glicose no túbulo proximal → glicosúria + natriurese → redução da carga glomerular + efeito vasodilatador da arteríola aferente → pressão intraglomerular reduzida + efeito anti-fibrótico independente de glicemia

Perguntas frequentes sobre anemia renal e nefroproteção