Eritropoetina endógena — fisiologia e fisiopatologia da anemia na DRC
Eritropoetina (EPO) é uma glicoproteína hormonal (165 aminoácidos + glicosilação extensiva) produzida predominantemente pelas células peritubulares intersticiais do córtex renal (células fibroblastoides tipo II da peritubular) em resposta à hipóxia tecidual.
Regulação da produção de EPO:
- Sensor de hipóxia: célula peritubular detecta PO2 reduzida → ativação de HIF-2α (Hypoxia-Inducible Factor 2-alfa) — principal isoforma no rim; HIF-1α mais no fígado e outros tecidos
- HIF-2α + HIF-1β se dimerizam → complex HIF → liga-se ao elemento responsivo à hipóxia (HRE) no promotor do gene de EPO → transcrição de EPO
- Normóxia: von Hippel-Lindau (VHL) + prolil-hidroxilase (PHD) → marca HIF para ubiquitinação e degradação proteossomal
- EPO circula no sangue → se liga ao receptor EPOR em progenitores eritroides (BFU-E e CFU-E) na medula óssea → via JAK2/STAT5 → sobrevivência, proliferação e diferenciação de eritroblastos → aumento de hemácias
Anemia da DRC (Anemia Renal):
- DRC (TFGe < 60 mL/min, especialmente < 30 mL/min) → perda de massa renal → redução da síntese de EPO (mesmo com hipóxia — as células produtoras foram perdidas por fibrose)
- Anemia normocítica-normocrômica: Hb cai progressivamente com a queda da TFGe; a maioria dos pacientes em diálise tem Hb < 10 g/dL sem tratamento
- Contribuições adicionais à anemia da DRC: hemorragias frequentes (testes de laboratório, hemodiálise, tendência a sangramento urêmico); deficiência de ferro (perda de ferro via diálise, menor absorção intestinal por hepcidina elevada); inflamação crônica (hepcidina bloqueia absorção de ferro e mobilização de ferro dos estoques — anemia de doença crônica sobreposta)
- Uremia direta: acumulo de metabólitos urêmicos inibe eritropoiese mesmo com EPO
Papel da hepcidina na anemia de DRC:
- Hepcidina (hormônio hepático) bloqueia ferroportina → ferro fica preso nos macrófagos e enterócitos → menos ferro para eritropoese → anemia
- Na DRC: hepcidina elevada por inflamação crônica e menor excreção renal → anemia resistente ao ferro → AEE têm resposta comprometida se ferro insuficiente para a eritropoese
Epoetina alfa, darbepoetina e outros AEEs — farmacologia e uso clínico
Epoetina alfa (Epogen® / Procrit® — Amgen/J&J; Retacrit® biossimilar; Eprex® — Janssen):
- Eritropoetina recombinante humana produzida em células CHO (Chinese Hamster Ovary) → estrutura idêntica à EPO humana endógena exceto padrão de glicosilação ligeiramente diferente
- Meia-vida IV: ~8-12h; SC: ~24h (meia-vida mais longa por absorção mais lenta — preferível SC para efeito mais sustentado)
- Indicações:
- Anemia de DRC em diálise (hemodiálise e diálise peritoneal): dose inicial 50-100 UI/kg SC ou IV 3x/semana; ajustar a cada 4 semanas para atingir Hb alvo; alguns centros usam doses equivalentes semanais SC (mais conveniente) - Anemia de DRC pré-diálise (TFGe 15-45, não-dialítico): quando Hb < 10 g/dL e sintomática - Anemia por quimioterapia em câncer não-mieloide (ex: pulmão, ovário, cólon, mama em quimioterapia): quando Hb < 10 g/dL; meta Hb 10-12 g/dL; evitar transfusão - Anemia pré-operatória (poupar sangue alogênico em cirurgias com grande perda prevista) - HIV com zidovudina: zidovudina suprime eritropoese; epoetina alfa indicada se nível endógeno de EPO baixo
Darbepoetina alfa (Aranesp® — Amgen; biossimilares):
- EPO hiper-glicosilada — 5 cadeias de N-glicosilação vs 3 da epoetina alfa → meia-vida 3x maior (~48h SC vs ~24h; IV ~25h vs 8-12h da epoetina) → pode ser administrada 1x/semana ou a cada 2 semanas (vs 3x/semana da epoetina)
- Efeito biológico similar; mesmas indicações
- Vantagem: menos injeções → maior conveniência e adesão
- Dose: 0.45 mcg/kg SC 1x/semana (DRC); equivalência de conversão: epoetina alfa 200 UI = darbepoetina 1 mcg (aproximada)
CERA (Continuous Erythropoiesis Receptor Activator — metoxi-polietilenoglicol-epoetina beta — Mircera® — Roche):
- EPO peguilada (PEG-EPO) → meia-vida ainda maior (~130h IV) → 1 injeção a cada 2 semanas ou mesmo mensal para manutenção
- Indicação: anemia de DRC em diálise ou pré-diálise; útil em pacientes com má adesão a regimes mais frequentes
METAS DE HEMOGLOBINA — a controvérsia dos alvos de Hb:
NHCT / CHOIR / CREATE trials: estudos que tentaram normalizar Hb em DRC (alvo 13-15 g/dL) → resultados negativos e alarmantes: mortalidade CV e desfechos renais piores no grupo de Hb mais alta
TARGET NORMAL trial: anemia DRC, Hb alvo 13.5 vs 11.3 → mais IAM e AVC no grupo alvo-normal → estudo interrompido precocemente
Mecanismo do risco de Hb alta em DRC:
- Para atingir Hb alta → doses maiores de AEE necessárias → possível efeito dos AEEs em receptores EPOR em tecidos cardiovasculares (proliferação vascular, agregação plaquetária, vasoconstrição) → trombose e hipertensão
- A correlação entre doses altas de AEE (não a Hb em si) e risco CV é a hipótese predominante
- Quanto mais resistente ao AEE (requerendo doses altas para atingir Hb modesta) → maior o risco → resistência ao AEE pode refletir inflamação, deficiência funcional de ferro, ou causa oculta de anemia
Meta de Hb recomendada atualmente (KDIGO 2012, ADA, diretrizes europeias):
- DRC em diálise ou pré-diálise: Hb 10-11.5 g/dL → não normalizar para 13-15 g/dL
- Sintomática com Hb < 10 g/dL: iniciar AEE
- Hb ≥12 g/dL: reduzir dose de AEE (não tentar manter Hb tão alta)
Ferro — o cofator essencial:
- AEE estimulam eritropoiese vorazmente → demanda de ferro aumenta → sem ferro suficiente → AEE não conseguem gerar hemácias → anemia resistente e defeito de resposta
- Antes de iniciar AEE: repor ferro e garantir: ferritina > 200 mcg/L e saturação de transferrina > 20% em DRC
- Em hemodiálise: ferro IV (sacarato de ferro ou gluconato — Ferriject, Novafer) é preferível ao oral (má absorção por hepcidina elevada, intolerância GI, eficiência menor)
- Pré-diálise e peritoneal: ferro oral pode ser tentado (sulfato ferroso, fumarato ferroso, bisglicato ferroso — melhor tolerado) mas absorção menor
- Inibidores de HIF-PHD (roxadustat — Evrenzo® — AstraZeneca; daprodustat — Duvroq® — GSK): nova classe oral de AEE — inibem a prolil-hidroxilase que degrada HIF → HIF aumenta → EPO endógena e eritropoiese estimuladas + absorção de ferro intestinal aumentada; aprovados na Europa, Japão, alguns países mas não FDA/Anvisa ainda para uso geral; alternativa para AEE SC/IV
Aplasia pura de série vermelha (PRCA):
- Complicação rara mas grave: anticorpos anti-EPO neutralizantes → destruição de progenitores eritroides → anemia grave refratária
- Relatada principalmente com epoetina alfa SC em pacientes com DRC (formulação com albumina humana poli-sorbato 80 — europeia — mais imunogênica); reformulação reduziu muito a incidência
- Diagnóstico: biópsia de medula (aplasia de eritroides) + anticorpos anti-EPO séricos
- Tratamento: suspender todos os AEEs + imunossupressão (ciclosporina ± prednisona) → pode recuperar eritropoiese; transfusão de suporte