Sistema endocanabinoide: CB1, CB2, anandamida, THC, CBD e uso medicinal da cannabis

Sistema endocanabinoide: receptores CB1/CB2, anandamida e 2-AG

Sistema Endocanabinoide (SEC) — sistema de sinalização retrógrada ubíquo em mamíferos:

Descoberta — paradoxo histórico:

1. THC identificado como composto ativo da cannabis em 1964 (Raphael Mechoulam, Hebrew University)
2. Receptores CB1 descobertos 1988, CB2 1993 — após o alvo ser mapeado retroativamente pela ação do THC
3. Endocanabinoides endógenos: Anandamida (AEA) 1992, 2-AG (2-araquidonoilglicerol) 1995

Receptores Canabinoides — família GPCR acoplada a Gi/o:

CB1 (CNR1):

• Distribuição: SNC (mais abundante GPCR no SNC!), especialmente córtex pré-frontal, gânglios basais (striatum, globo pálido), cerebelo, hipocampo, amígdala; também em periférico (adipe, fígado, músculo, periferia sensorial e motora)
• Pré-sináptico: Gi → ↓ cAMP; Gβγ → fecha canais de Ca²⁺ tipo N/P/Q pré-sinápticos → menos neurotransmissor liberado + abre GIRK pós-sináptico
• Sinalização retrógrada: neurônio pós-sináptico sintetiza endocanabinoides on demand → endocanabinoides difundem retrogradament para membrana pré-sináptica → ativam CB1 → reduzem liberação do neurotransmissor (seja glutamato ou GABA) → mecanismo de feedback de plasticidade sináptica

- DSI (depolarization-induced suppression of inhibition): pós sináptico despolariza → libera EC → CB1 pré-GABAérgico → menos GABA → desinibição transiente - DSE (depolarization-induced suppression of excitation): idem para sinapses glutamatérgicas

CB2 (CNR2):

• Principalmente em células imunes (macrófagos, células B, NK cells, microglia, células de Kupffer, osteoblastos/clasts)
• Pouquíssimo no SNC (microglia ativada tem algum CB2)
• CB2 agonismo → anti-inflamatório; reduz liberação de citocinas pró-inflamatórias
• CB2 no osso: osteoclastos expressam CB2; agonistas CB2 → menos reabsorção óssea; anandamida/2-AG → proteção óssea em modelos de osteoporose

Endocanabinoides — lipídeos de membrana sintetizados on demand:

Anandamida (AEA — N-arachidonylethanolamine, "molécula da felicidade"):

• Derivada de N-arachidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE) por NAPE-PLD (fosfolipase D)
• Agonista parcial em CB1 (eficácia menor que THC ou 2-AG), agonista fraco CB2
• Também agonista de: TRPV1 (receptor vaniloide — "receptor da capsaicina"), PPARγ, receptores 5-HT, GPR18, GPR55
• Metabolismo: FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) → ácido araquidônico + etanolamina; inibir FAAH → ↑ anandamida endógena

2-AG (2-araquidonoilglicerol):

• Derivado de diacilglicerol por DAGL (Diacylglycerol lipase) — ativado por Gq/PLC;
• Agonista pleno de CB1 e CB2; concentração no cérebro >100x maior que anandamida
• Metabolismo: MAGL (monoacylglycerol lipase) → ácido araquidônico + glicerol; ABHD6/12 também clivam 2-AG
• 2-AG como principal endocanabinoide mediador de DSI/DSE pelas concentrações mais altas

FAAH e MAGL — alvos terapêuticos:

• Inibidores de FAAH: URB597, PF-04457845 (Pfizer) — aumentam anandamida → ansiolítico, anti-dor sem efeitos centrais de THC em modelo animal; ENSAIOS FASE 2 em ansiedade, dor
• Inibidores de MAGL: JZL184, ABX-1431 (Abide Therapeutics/Neurocrine) — aumentam 2-AG → anti-dor, anti-inflamatório

THC, CBD e canabinoides vegetais: mecanismo, diferenças e efeitos clínicos

THC (Δ9-Tetrahidrocanabinol) — canabinoide exógeno principal da cannabis:

• Agonista parcial potente de CB1 e CB2 (eficácia ~50-60% de agonismo máximo em CB1)
• Psicoativo: euforia, relaxamento, distorção temporal, ↑ apetite, antiemético
• Efeitos adversos: ansiedade, pânico (dose-dependente e geneticamente influenciado), comprometimento de memória de trabalho (CB1 hipocampal), psicose (fator de risco para esquizofrenia em usuários pesados adolescentes com predisposição genética), taquicardia
• Tolerância rápida a efeitos intoxicantes (downregulation e desensibilização de CB1)
• Dependência: Cannabis Use Disorder em ~9% dos usuários (33% se uso diário); síndrome de abstinência leve (irritabilidade, insônia, apetite reduzido por 1-2 semanas)

CBD (Canabidiol) — segundo canabinoide mais abundante; não intoxicante:

• Afinidade muito baixa por CB1/CB2 em concentrações usuais; mecanismos múltiplos e complexos:

- Antagonista/PAM inverso de CB1 (modula positivamente alguns efeitos mas não intoxica) - Inibidor de FAAH → ↑ anandamida - Agonista de TRPV1 (vanilóide) - Antagonista de GPR55 (receptor canabinoide "orphan" — anti-proliferativo em cânceres?) - Agonista de PPARγ → anti-inflamatório - Inibidor de captação de serotonina (fraco SSRI? — relevante para efeito ansiolítico) - Modulador de receptor 5-HT1A - Ativador de TRPA1 e TRPM8

• CBD tem inibição de CYP3A4 e CYP2D6 — interações medicamentosas importantes (especialmente com clobazam → ↑ norclobazam → toxicidade)

Epidiolex® (CBD purificado 98% — Jazz Pharmaceuticals/GW Pharma) — único CBD aprovado FDA:

• Síndrome de Dravet e Síndrome de Lennox-Gastaut (epilepsias pediátricas graves refratárias)
• CARE1 trial: CBD 20mg/kg/dia → convulsões motoras -39% vs -13% placebo
• Caveats: hepatotoxicidade (2-3%, especialmente com valproato) → monitorar TGO/TGP; sedação

Canabinoides vegetais secundários (minor cannabinoids):

• CBN (Canabinol): produto de oxidação do THC; sedativo leve; sem evidência forte para insônia
• CBG (Canabigerol): precursor biossintético de THC e CBD; algum efeito anti-inflamatório e antibacteriano in vitro; sem ensaios clínicos robustos
• THCV: antagonista de CB1 em doses baixas, agonista em doses altas; redutor de apetite; pesquisado para DM2/obesidade
• CBC (Canabicromeno): anti-inflamatório via TRPA1; sem CB1 significativo

"Efeito entourage" (hipótese muito popular, evidências fracas):

• Afirma que canabinoides, terpenos e flavonoides da cannabis juntos (whole plant) são mais eficazes que CBD/THC isolados
• Mecanisticamente plausível; faltam ensaios clínicos diretos comparando formulações whole-plant vs isolados controlados
• Terpenos têm atividades farmacológicas reais (linalol sedativo, mirceno miorrelaxante, limoneno ansiolítico em alguns modelos) mas doses inaladas são baixas

Canabinoides aprovados: dronabinol, nabilona, nabiximols e indicações médicas

Canabinoides Farmacêuticos Aprovados:

Dronabinol (Marinol®, Syndros® — AbbVie) — THC sintético oral:

• Aprovado FDA 1985; cápsula gelatinosa de sesame oil ou solução oral (Syndros®)
• Indicações: (1) Náusea/vômito induzida por quimioterapia (CINV) refratária a outros antieméticos; (2) Anorexia com perda de peso em HIV/AIDS
• Dose: 2.5-10 mg 2-4x ao dia; inicio 1-3h, duração 3-6h
• Efeitos adversos: euforia, ansiedade, taquicardia, hipotensão ortostática, sedação (dependentes de dose)
• Biodisponibilidade oral irregular (5-20%) — variabilidade entre pacientes enorme por metabolismo de first-pass extenso

Nabilona (Cesamet® — Meda/Valeant) — análogo sintético de THC; oral:

• Mais potente e biodisponível que dronabinol; meia-vida mais longa
• Aprovado: CINV refratária; off-label: dor neuropática, fibromialgia
• Efeitos psiquiátricos mais pronunciados que dronabinol

Nabiximols (Sativex® — GW Pharmaceuticals/Jazz) — THC:CBD 1:1 spray sublingual/oromucosal:

• Aprovado no Canadá, UK, EU, Brasil (Anvisa 2017 como produto de risco moderado) para espasticidade na EM (Esclerose Múltipla)
• NÃO aprovado pelo FDA (falhou em ensaio de fase 3 nos EUA para espasticidade)
• Dose: autotitulação, máximo 12 sprays/dia (32.4 mg THC + 30 mg CBD)
• Estudo MOVE II: redução de espasticidade numericamente superior a placebo mas diferença absoluta pequena; muito variabilidade individual

Cannabis medicinal para dor (revisão de evidências):

• Meta-análise Aviram e Samuelly 2017 (JAMA IM): "moderate quality evidence" para dor crônica; NNT ~5-6
• Whiting 2015 (JAMA): moderate evidence para dor neuropática; low-moderate para espasticidade em EM
• Problema: viés de publicação, curta duração de estudos, heterogeneidade de produtos/doses

Indicações com evidência mais robusta:

1. Dor neuropática crônica: melhor evidência (THC:CBD Sativex, cannabis inalada) — atenção: dor aguda tem menos evidência
2. CINV refratária: dronabinol/nabilona aprovados; evidência boa mas supersedido por 5-HT3 antagonistas + NK1 antagonistas modernos
3. Epilepsia resistente (Dravet/LGS): CBD (Epidiolex) — evidência forte (ensaios RCT controlados)
4. Espasticidade na EM: nabiximols — evidência moderada

Indicações sem evidência adequada (mas muito marketadas): ansiedade (evidência mista — CBD ansiolítico em doses altas agudas, mas THC cronico pode piorar ansiedade), insônia, depressão, câncer (paliativamente sim; anti-tumoral: apenas in vitro/animal, nenhum ensaio humano positivo)

Regulação no Brasil (2023):

• Anvisa regulamenta prescrição de produtos à base de cannabis (RDC 327/2019)
• Dificuldades de acesso, custo elevado, prescrição com cadastro de paciente
• THC e CBD importados: autorizado com receita médica e cadastro na Anvisa
• Cultivo doméstico e associações de pacientes: regulação pendente/polêmica

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Perguntas frequentes sobre sistema endocanabinoide e cannabis medicinal